抗癌**再獲突破！PD-1療法無(wú)效的患者都能治？

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來(lái)源：學(xué)術(shù)經(jīng)緯

2019-04-09

今日，《自然》子刊《自然·醫(yī)學(xué)》上刊登了一篇關(guān)于抗癌**的重磅研究論文——來(lái)自西奈山伊坎醫(yī)學(xué)院的一支研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，對(duì)于連PD-1療法都無(wú)法有效治療的癌癥，一種全新的抗癌**技術(shù)能帶來(lái)持久的病情緩解！

我們知道，癌癥免疫療法雖然充滿(mǎn)治療潛力，但也有其瓶頸所在。在黑色素瘤等治療案例中，免疫檢查點(diǎn)抑制劑也只對(duì)20%-30%的患者生效。對(duì)于其他癌癥患者來(lái)說(shuō)，緩解率只有個(gè)位數(shù)。如何改善這部分患者的預(yù)后，便成了科研人員所關(guān)注的重點(diǎn)。

目前，研究人員們將免疫療法不起效的原因主要?dú)w結(jié)于兩點(diǎn)：免疫T細(xì)胞無(wú)法識(shí)別癌癥特異抗原，或是T細(xì)胞在識(shí)別抗原后無(wú)法進(jìn)一步對(duì)癌細(xì)胞進(jìn)行殺傷。在這項(xiàng)研究里，科學(xué)家們指出，惰性非霍奇金淋巴瘤（iNHLs）可能成為突破口。這種血液癌癥無(wú)法通過(guò)化療治愈，免疫檢查點(diǎn)抑制劑對(duì)其也幾乎沒(méi)有作用。然而，靶向癌細(xì)胞的細(xì)胞療法卻能有效對(duì)其進(jìn)行殺傷。研究人員們相信，搞明白背后的差異，就有希望搞明白抗PD-1等重磅療法不起效的原因。

首先，研究人員們整理了淋巴瘤細(xì)胞的一些特性。與實(shí)體腫瘤不同，B細(xì)胞淋巴瘤里的“B細(xì)胞”是一類(lèi)抗原呈遞細(xì)胞（APC）。顧名思義，它們能夠堂而皇之地把癌癥抗原展現(xiàn)在細(xì)胞表面，供免疫T細(xì)胞識(shí)別。

在體外實(shí)驗(yàn)中，這些抗原足以讓幼稚T細(xì)胞（na?ve TC）致敏，促進(jìn)免疫反應(yīng)的發(fā)生。但研究人員們發(fā)現(xiàn)，體外實(shí)驗(yàn)的結(jié)果并不能照搬到體內(nèi)系統(tǒng)中。在體內(nèi)實(shí)驗(yàn)里，這些癌細(xì)胞表面的抗原并不足以誘發(fā)T細(xì)胞的免疫反應(yīng)。這表明想要讓免疫T細(xì)胞進(jìn)攻癌細(xì)胞，我們還需要其他的腫瘤相關(guān)抗原呈遞方式。

在人體內(nèi)，樹(shù)突狀細(xì)胞（DC）同樣也是一類(lèi)抗原呈遞細(xì)胞。它們能協(xié)助誘發(fā)T細(xì)胞的免疫反應(yīng)嗎？為了測(cè)試這個(gè)想法，研究人員們?cè)O(shè)計(jì)了一套精妙的“原位**接種”（in situ vaccination）系統(tǒng)。這套系統(tǒng)分為幾個(gè)環(huán)節(jié)：研究人員們首先在腫瘤部位注射Flt3L，促進(jìn)大量樹(shù)突狀細(xì)胞在腫瘤附近富集。隨后，他們?cè)谀[瘤位點(diǎn)進(jìn)行局部放療，意圖殺死部分癌細(xì)胞，讓它們釋放腫瘤相關(guān)抗原，助力樹(shù)突狀細(xì)胞進(jìn)行更好的抗原呈遞。最后，他們還引入了一種叫做聚肌胞苷酸（pIC）的分子，它能激活TLR3，進(jìn)一步加強(qiáng)免疫反應(yīng)。

這套抗癌**系統(tǒng)在小鼠模型中成功控制了腫瘤生長(zhǎng)，也取得了良好的生存率（紅色實(shí)線(xiàn)）（圖片來(lái)源：參考資料[1]）

研究人員們或許自己都沒(méi)有想到，這套抗癌**在接下來(lái)的實(shí)驗(yàn)中，彰顯了令人贊嘆的抗癌效果。

在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，僅僅是治療的數(shù)天后，小鼠的腫瘤就在免疫反應(yīng)的作用下，出現(xiàn)了快速的消退。此外，這款**也帶來(lái)了長(zhǎng)效的抗癌效果：經(jīng)過(guò)治療后，有大約40%的小鼠能夠以無(wú)腫瘤的狀態(tài)活過(guò)3個(gè)月。而在未經(jīng)治療的對(duì)照組中，不到1個(gè)半月，所有的小鼠均告死亡。

而且，這種抗癌**與抗PD-1療法形成良好的協(xié)同作用?？筆D-1療法的機(jī)理是松開(kāi)免疫系統(tǒng)的剎車(chē)，讓T細(xì)胞更好地攻擊癌細(xì)胞。在兩種具有不同機(jī)理，卻又相輔相成的療法的治療下，得以長(zhǎng)期存活的小鼠比例從40%猛增到80%，翻了個(gè)倍！

這套抗癌**系統(tǒng)與抗PD-1療法聯(lián)用，能取得更好的效果（綠線(xiàn)）（圖片來(lái)源：參考資料[1]）

這款在小鼠體內(nèi)展現(xiàn)巨大潛力的抗癌**，在人類(lèi)患者中的表現(xiàn)究竟如何呢？在一項(xiàng)早期臨床試驗(yàn)中，科學(xué)家們回答了這個(gè)問(wèn)題——他們招募了11名患有iNHLs的患者，從過(guò)往經(jīng)驗(yàn)來(lái)看，針對(duì)PD-1的免疫檢查點(diǎn)抑制劑對(duì)這些患者無(wú)效。在抗癌**的治療下，11名患者中有8名取得了病情緩解，其中完全緩解的患者有2名。1名達(dá)到完全緩解的患者，無(wú)進(jìn)展生存期已經(jīng)接近4年！這些積極結(jié)果，也讓研究人員們充滿(mǎn)信心，開(kāi)展下一步臨床試驗(yàn)。

值得一提的是，在那些對(duì)這種抗癌**無(wú)效的患者里，體內(nèi)帶有PD-1的T細(xì)胞水平有所增加。這表明在抗癌**的幫助下，原本無(wú)效的PD-1療法，有望首次造福這些患者。研究人員們指出，這也為將來(lái)的臨床試驗(yàn)提供了依據(jù)。

“原位**接種的方法對(duì)多種癌癥都有廣泛的治療潛力，”本研究的負(fù)責(zé)人Joshua Brody教授說(shuō)道：“這一方法也有望增加免疫檢查點(diǎn)抑制劑等免疫療法的成功幾率。”

參考資料：

[1] Linda Hammerich et al., (2019), Systemic clinical tumor regressions and potentiation of PD1 blockade with in situ vaccination, Nature, DOI: https://doi.org/10.1038/s41591-019-0410-x

[2] Novel two-drug combo teaches immune system to attack cancer, Retrieved April 8, 2019, from https://www.fiercebiotech.com/research/novel-two-drug-combo-teaches-immune-system-to-attack-cancer

[3] Mount Sinai researchers develop treatment that turns tumors into cancer vaccine factories, Retrieved April 8, 2019, from https://www.eurekalert.org/pub_releases/2019-04/tmsh-msr040219.php

[4] In Situ Vaccine for Low-Grade Lymphoma: Combination of Intratumoral Flt3L and Poly-ICLC With Low-Dose Radiotherapy, Retrieved April 8, 2019, from https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01976585

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