開發(fā)創(chuàng)新DMD基因療法腺相關(guān)病毒平臺公司達成研發(fā)協(xié)議

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來源：藥明康德

2019-04-09

今日，專注于精確基因療法治療罕見病的Audentes Therapeutics公司宣布與Nationwide Children's Hospital達成一項授權(quán)許可及合作協(xié)議。

今日，專注于精確基因療法治療罕見病的Audentes Therapeutics公司宣布與Nationwide Children's Hospital達成一項授權(quán)許可及合作協(xié)議。這項合作旨在擴充Audentes的研發(fā)管線，使用載體化反義基因療法治療杜興氏肌營養(yǎng)不良癥（DMD）和1型強直性肌營養(yǎng)不良癥（DM1）。

漸進性肌肉萎縮癥DMD，是由于X染色體上編碼抗肌萎縮蛋白（dystrophin）的基因出現(xiàn)突變而導(dǎo)致的X連鎖遺傳病。DMD主要影響男性，在男性嬰兒中的發(fā)病率約為1:5000?？辜∥s蛋白的缺失或缺陷，最終讓DMD患者逐漸進展為全身性的肌無力，他們通常在30歲之前死于呼吸或心臟衰竭。

DM1是僅次于DMD的第二常見的肌營養(yǎng)不良類型，為常染色體顯性遺傳，由DMPK（dystrophia myotonica-protein kinase，肌營養(yǎng)不良肌強直蛋白 - 蛋白激酶）基因中CTG重復(fù)序列異常增多所致。DM1可導(dǎo)致肌肉無力和其它影響生命的并發(fā)癥，其在美國影響了大約10萬人。目前尚無針對DM1疾病的改善療法。

通過引入外顯子跳躍可以治療大部分DMD患者（圖片來源：Sarepta官網(wǎng)）

AT702是一款A(yù)AV反義基因療法。它靶向抗肌萎縮蛋白前體mRNA的剪接過程，旨在引發(fā)外顯子2跳躍（exon skipping），它可以治療攜帶外顯子2擴增，和在外顯子1-5上出現(xiàn)基因突變的DMD患者。通過躍過現(xiàn)有的突變和未能正確剪接的片段，AT702旨在產(chǎn)出在長度和功能上都接近完整蛋白的抗肌萎縮蛋白。此前，受所能攜帶的基因大小限制，針對DMD的基因療法只能遞送微縮的抗肌萎縮蛋白基因，它們的功能與完整抗肌萎縮蛋白相比非常有限。AT702的另一優(yōu)勢在于，其AAV載體能讓反義寡核苷酸更有效地在肌肉細胞中表達，從而導(dǎo)致更加有效的外顯子跳躍。

依據(jù)協(xié)議，Audentes還將深入研發(fā)基因療法AT751（引入外顯子51跳躍）和AT753（引入外顯子53跳躍），旨在涵蓋超過25%的DMD病例。并通過深入利用其載體化的外顯子跳躍平臺，涵蓋高達80%的DMD病例。

Audentes還將與Nationwide Children's Hospital共同研究利用載體化的RNA敲除和外顯子跳躍技術(shù)來停止**DMPK RNA在細胞中的積累，從而恢復(fù)正常細胞功能，進而治療DM1。他們計劃2020年，為其在研基因療法AT466遞交新藥申請（NDA）。

Audentes的產(chǎn)品研發(fā)管線（圖片來源：Audentes官網(wǎng)）

Audentes主席兼首席執(zhí)行官Matthew R. Patterson博士說：“對Audentes而言，今日的合作是Audentes公司向前邁進的一大步。它將擴展我們的科學(xué)平臺，拓寬我們的研發(fā)管線，滿足神經(jīng)肌肉疾病患者的未滿足需求。與傳統(tǒng)基于AAV的基因置換療法相比，Audentes看到了AAV與反義寡核苷酸組合在一起的巨大治療潛力。先進的技術(shù)與大規(guī)模的cGMP制造能力相結(jié)合，將使Audentes能為DMD和DM患者帶來‘best-in-class’的療法。”

參考資料：

[1]. Audentes Therapeutics Licenses Muscular Dystrophy Tech From Nationwide Children’s Hospital. Retrieved April，8, 2019, from https://www.biospace.com/article/audentes-therapeutics-licenses-muscular-dystrophy-tech-from-nationwide-children-s-hospital/

[2]. Audentes Therapeutics官網(wǎng). Retrieved April，8, 2019，from https://www.audentestx.com/innovative-therapies/

[3]. 速遞 | FDA公布首個臨床試驗試點項目，治療杜興氏肌營養(yǎng)不良癥. Retrieved April，8, 2019，from https://mp.weixin.qq.com/s/08RJeHKXQbAK_32MmzREbA

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