人工智能如何讓老藥達(dá)到新高度？

       Daniel Cohen博士是世界著名的遺傳學(xué)家和現(xiàn)代遺傳學(xué)的先驅(qū)。他在法國(guó)Généthon實(shí)驗(yàn)室的工作對(duì)人類基因組圖譜的發(fā)布做出了杰出的貢獻(xiàn)。隨后，他將大數(shù)據(jù)和自動(dòng)化引入基因組學(xué)的研究，他和他的團(tuán)隊(duì)第一次證明可以用超快速計(jì)算來加快DNA樣本的分析。

       然而，在基因組學(xué)出現(xiàn)25年后，它給世界帶來的革命性醫(yī)療突破卻不如很多人的預(yù)期。如今，Cohen博士是一家名為Pharnext的法國(guó)醫(yī)藥公司的首席執(zhí)行官。在他看來，基因多效性（pleiotropy）是讓藥物研發(fā)人員在攻克世界上的頑疾時(shí)一籌莫展的原因之一。“身體中任何蛋白都有很多功能，”他說：“就好比你作為一個(gè)人在社會(huì)中有很多功能。”

       Cohen博士不但意識(shí)到基因多效性的重要性，而且他認(rèn)為借助人工智能（AI），Pharnext和其它醫(yī)藥公司在不久的將來，能夠利用它來開發(fā)創(chuàng)新藥物組合，治療多種疾病。

       老藥新用，AI助力開發(fā)創(chuàng)新組合療法治療罕見病

       在Pharnext公司，Cohen博士和他的團(tuán)隊(duì)使用AI賦予了“老藥新用”新的定義。他們可以從已有藥物中發(fā)現(xiàn)創(chuàng)新藥物組合，讓組合療法產(chǎn)生單個(gè)成分無法達(dá)到的治療效果。他們的長(zhǎng)遠(yuǎn)目標(biāo)是利用機(jī)器學(xué)習(xí)來精簡(jiǎn)藥物開發(fā)的過程，更為有效地構(gòu)建藥物研發(fā)管線。

       與Pharnext公司擁有相同理念的公司還包括像谷歌和IBM這樣的科技巨頭，以及像Insilico Medicine，Recursion Pharmaceuticals，和BenevolentAI這樣的初創(chuàng)公司。它們都深入投資AI工具，使用它們來分析上百萬藥物樣本和患者數(shù)據(jù)，從中發(fā)現(xiàn)具有重要意義的規(guī)律。

       而Pharnext公司10多年來應(yīng)用AI解決醫(yī)學(xué)問題的努力達(dá)到了一個(gè)重要的里程碑。去年10月，Pharnext開發(fā)的組合療法PXT3003，在治療腓骨肌萎縮癥1A亞型（Charcot-Marie-Tooth disease，CMT1A）的3期臨床試驗(yàn)中獲得了積極結(jié)果。CMT1A是一種神經(jīng)退行性疾病，致病的主要原因是患者攜帶的PMP22基因拷貝擴(kuò)增，導(dǎo)致PMP22蛋白水平上升。這會(huì)導(dǎo)致保護(hù)神經(jīng)的髓鞘損傷，神經(jīng)也會(huì)逐漸死亡，肌肉出現(xiàn)萎縮。

       3期臨床試驗(yàn)結(jié)果表明PXT3003不但能夠穩(wěn)定CMT患者的病情，而且能夠幫助細(xì)胞再生?；颊叩膬身?xiàng)殘疾檢測(cè)指標(biāo)出現(xiàn)了統(tǒng)計(jì)顯著改善，而其它現(xiàn)有療法只能延緩患者衰退的速度?；谶@些結(jié)果，F(xiàn)DA今年2月授予了這一療法快速通道資格，這款創(chuàng)新組合療法有望在2020年上市。值得一提的是，這款在研新藥已經(jīng)在中國(guó)獲得了優(yōu)先審評(píng)資格，有望加速進(jìn)入中國(guó)，為CMT1A患者造福。

       這不僅是治療CMT方面邁出重要一步，而且人工智能縮短藥物開發(fā)路徑的能力具有深遠(yuǎn)的影響。臨床前檢測(cè)和臨床試驗(yàn)通常需要8-10年的時(shí)間，從頭開始開發(fā)一款創(chuàng)新藥可能為這一過程再加上7年以上的時(shí)間。而PXT3003的開發(fā)過程與之相比簡(jiǎn)潔了許多，AI幫助Pharnext選擇了三款已有藥物構(gòu)成了新的組合：巴氯芬（baclofen）是一款肌肉松弛劑；納曲酮（naltrexone）用來治療阿 片類藥物依賴性；和山梨糖醇（sorbitol）通常用作瀉藥。因?yàn)檫@些藥物已經(jīng)被廣泛使用，Pharnext公司可以跳過檢驗(yàn)安全性的1期臨床試驗(yàn)，并且消除了“從頭開始”的藥物開發(fā)階段。

       除了這一研發(fā)項(xiàng)目之外，Pharnext還將進(jìn)行治療阿茲海默病的2期臨床試驗(yàn)和治療肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥（ALS）的2期臨床試驗(yàn)，治療這兩種疾病的在研療法也是利用AI從已有藥物中構(gòu)建的新組合療法。如果這些試驗(yàn)獲得成功，這種藥物開發(fā)模式可能掀起“老藥新用”的熱潮。

       基于網(wǎng)絡(luò)理論，人工智能幫助解決生物學(xué)的復(fù)雜性

       在現(xiàn)代遺傳學(xué)研究的初期，幾乎沒有人預(yù)見到疾病生物學(xué)蘊(yùn)含的巨大復(fù)雜性。在人類基因組圖譜最初完成時(shí)，人們以為獲得了人體如何工作的一本說明書。根據(jù)基因組圖譜，我們就能夠找到解釋特定疾病的那個(gè)基因，并且?guī)椭l(fā)現(xiàn)治愈疾病的療法。

       一定程度上說，這些研究確實(shí)為我們帶來了無上的瑰寶。例如遺傳學(xué)家Nancy Wexler博士通過研究委內(nèi)瑞拉亨廷頓病患者的家族史，最終發(fā)現(xiàn)了在單個(gè)基因上的突變能夠預(yù)測(cè)一個(gè)人會(huì)不會(huì)得上這一疾病。

       然而，科學(xué)家們很快發(fā)現(xiàn)基因與疾病之間的聯(lián)系并不總是那么簡(jiǎn)單，像癌癥和阿茲海默病這樣的復(fù)雜疾病并不是因?yàn)橐粋€(gè)基因的突變而產(chǎn)生。如今，Cohen博士和其它有識(shí)之士認(rèn)為“化繁為簡(jiǎn)”的科研方式與藥物開發(fā)的效率下降之間有著重要的聯(lián)系。這種效率下降導(dǎo)致一款新療法獲得FDA批準(zhǔn)的成功率只有10%，而且藥物開發(fā)成本迅速上升。

       近年來，科學(xué)家們開始在網(wǎng)絡(luò)理論的幫助下開始解決生物復(fù)雜性的問題。網(wǎng)絡(luò)理論的著名科學(xué)家，東北大學(xué)（Northeastern University）的Albert-László Barabási博士認(rèn)為，疾病就像一個(gè)壞信號(hào)通過網(wǎng)絡(luò)從基因傳播到蛋白，再傳播到細(xì)胞和組織，直到所有對(duì)網(wǎng)絡(luò)的擾亂最終表現(xiàn)為我們通常熟悉的疾病癥狀。

       復(fù)雜疾病是無數(shù)種影響的綜合結(jié)果，因?yàn)榛蚨嘈砸馕吨魏蔚鞍卓赡茉谏眢w的不同部位發(fā)揮作用。像Pharnext這樣的初創(chuàng)公司假設(shè)藥物也可以具有多效性，它們可以與多種蛋白互動(dòng)，在體內(nèi)可以產(chǎn)生多種作用。想要發(fā)現(xiàn)能夠解決復(fù)雜疾病的藥物組合，我們必須把機(jī)器學(xué)習(xí)從海量數(shù)據(jù)中發(fā)現(xiàn)規(guī)律的重要能力，與疾病發(fā)生的結(jié)構(gòu)化機(jī)制有機(jī)地結(jié)合在一起。

       而這需要計(jì)算機(jī)科學(xué)家和生物學(xué)家之間合作關(guān)系的進(jìn)化。新一代的機(jī)器學(xué)習(xí)手段能夠吸收非常多的數(shù)據(jù)，并且發(fā)現(xiàn)超越相關(guān)性的洞見。然而，駕馭這些“深度學(xué)習(xí)”神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，讓它們能夠產(chǎn)生預(yù)測(cè)能力，仍然需要構(gòu)筑一些精密的算法系統(tǒng)。

       GNS Healthcare公司的創(chuàng)始人兼首席執(zhí)行官Colin Hill先生就是構(gòu)筑這些算法系統(tǒng)的工程師之一。他在麻省劍橋創(chuàng)建的公司已經(jīng)花了18年的時(shí)間開發(fā)一種稱為REFS的計(jì)算機(jī)系統(tǒng)。GNS公司已經(jīng)從安進(jìn)（Amgen）公司的風(fēng)投部和新基公司，以及其它投資人那里募集了3800萬美元，致力于構(gòu)建和調(diào)試疾病的計(jì)算機(jī)模型。在最近發(fā)表的一系列研究中，GNS詳細(xì)描述了REFS系統(tǒng)模擬像帕金森病這樣的復(fù)雜疾病時(shí)表現(xiàn)出的潛力。

       帕金森病是一種非常復(fù)雜的神經(jīng)退行性疾病，它的復(fù)雜性和導(dǎo)致疾病的多效性因子讓已有療法的療效非常不一致。然而對(duì)于帕金森病來說，基因缺陷導(dǎo)致的一系列網(wǎng)絡(luò)相互作用具有特定的特征，而且運(yùn)動(dòng)能力的破壞是疾病進(jìn)展最可靠的指標(biāo)。通過將帕金森病患者和健康對(duì)照組的遺傳信息導(dǎo)入REFS系統(tǒng)，它可以幫助GNS生成超過100個(gè)計(jì)算機(jī)模型，預(yù)測(cè)導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)功能惡化的機(jī)制。這些模型可以幫助發(fā)現(xiàn)原先未知的基因突變，它們可能加快疾病惡化速度。

       這只是這一模型的第一步應(yīng)用。使用這些發(fā)現(xiàn)，GNS能夠讓計(jì)算機(jī)模擬5000種不同的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，每一個(gè)臨床試驗(yàn)用來預(yù)測(cè)不同治療方法會(huì)帶來什么樣的疾病進(jìn)展。這種迅速的檢測(cè)比用真正人類臨床對(duì)照試驗(yàn)來獲得同樣的結(jié)果要迅速得多。GNS公司已經(jīng)與其它醫(yī)藥企業(yè)達(dá)成合作，應(yīng)用類似的手法來篩選治療糖尿病、ALS、多發(fā)性骨髓瘤、和乳腺癌等疾病的潛在療法。

       “我們現(xiàn)在具有了在計(jì)算機(jī)上創(chuàng)建人類患者和疾病的替代模型的能力。我們可以使用它們來對(duì)每一個(gè)藥物進(jìn)行檢測(cè)，并且預(yù)測(cè)哪些療法會(huì)對(duì)什么樣的患者有效。”Colin Hill先生說。

       這種模擬已經(jīng)不再只是發(fā)現(xiàn)相關(guān)性。它在回答因果性的問題。如果我們將藥物甲給與了特定患者，而不是藥物乙，會(huì)發(fā)生什么？能夠模擬并且回答這種假想問題的能力是AI領(lǐng)域最近才出現(xiàn)的新進(jìn)展。根據(jù)GNS公司的技術(shù)顧問，加州大學(xué)洛杉磯分校的計(jì)算機(jī)教授和AI資深研究人員Judea Pearl博士的描述，真正的智能需要從發(fā)現(xiàn)規(guī)律的層面上再進(jìn)一步，能夠基于這些規(guī)律進(jìn)行分析，推斷出假想情況下會(huì)發(fā)生什么。數(shù)據(jù)本身如果與機(jī)制相關(guān)的任何理念脫節(jié)，就不能提供任何真正的洞見。

       2000到3的篩選過程，AI重新定義“藥物發(fā)現(xiàn)”

       再回到Pharnext公司的例子，Cohen博士對(duì)Pharnext公司的前景十分看好。同時(shí)他也很清楚地認(rèn)識(shí)到AI技術(shù)的局限性。谷歌的人工智能AlphaZero在不需要借助任何人類棋譜的情況下，可以在圍棋比賽中能夠戰(zhàn)勝世界的頂尖人類棋手。然而，Cohen博士指出，圍棋的規(guī)則并不復(fù)雜，AlphaZero能夠完全掌握這些規(guī)則。而在生物學(xué)領(lǐng)域，因?yàn)槎嘈缘拇嬖?，我們還不了解，可能永遠(yuǎn)不能了解所有的規(guī)則。

       然而，精心設(shè)計(jì)的AI系統(tǒng)能夠讓Pharnext根據(jù)已知的規(guī)則來構(gòu)建模型并且依靠它們來做出選擇。從10000個(gè)已知藥物中，藥物開發(fā)模型選出了2000種專利已經(jīng)過期，并且已經(jīng)上市的藥物，這些藥物已經(jīng)被監(jiān)管機(jī)構(gòu)認(rèn)為有效和安全。

▲PXT3003的篩選過程（圖片來源：Pharnext公司官網(wǎng)）

       為了開發(fā)治療CMT的療法，Pharnext公司先花了一年的時(shí)間構(gòu)建這一疾病的網(wǎng)絡(luò)模型。與GNS的帕金森病模型相似，這一網(wǎng)絡(luò)模型能夠顯示基因突變?nèi)绾瓮ㄟ^各種級(jí)聯(lián)反應(yīng)，導(dǎo)致神經(jīng)和肌肉障礙?；谶@個(gè)模型，計(jì)算機(jī)算出57個(gè)候選藥物，它們靶向級(jí)聯(lián)反應(yīng)中的不同節(jié)點(diǎn)。Pharnext公司然后在體外試驗(yàn)中對(duì)這些藥物進(jìn)行檢測(cè)，篩選出22款藥物進(jìn)行動(dòng)物試驗(yàn)，最終找出3種藥物的組合進(jìn)入臨床試驗(yàn)。而最近積極的3期臨床試驗(yàn)結(jié)果，證實(shí)了PXT3003這款組合療法確實(shí)對(duì)級(jí)聯(lián)反應(yīng)的多個(gè)節(jié)點(diǎn)起到了作用。

       Pharnext只用了3年時(shí)間進(jìn)行PXT3003的臨床前開發(fā)，沒有AI模型的幫助，臨床前檢測(cè)需要的時(shí)間將長(zhǎng)很多，Cohen博士說，2000個(gè)藥物可以構(gòu)成十億種組合，如果在使用體外試驗(yàn)檢測(cè)這些組合將會(huì)帶來無數(shù)假陽(yáng)性結(jié)果和失敗。

       Pharnext和GNS公司的進(jìn)展表明AI技術(shù)正在不斷成長(zhǎng)，它也帶動(dòng)了藥理學(xué)的成長(zhǎng)。人工智能發(fā)展的一個(gè)重要分界點(diǎn)，是擁有推斷因果性的能力，并且用它來探索假想問題的答案。這些公司的計(jì)算機(jī)模型正在沿著這一方向進(jìn)發(fā)。

       在新藥研發(fā)成本動(dòng)輒上億美元的今天，AI驅(qū)動(dòng)的“老藥新用”可能幫助醫(yī)藥企業(yè)從已經(jīng)花費(fèi)上千億美元研制的藥物中挖掘更多的價(jià)值。“你不一定需要設(shè)計(jì)新藥，”Cohen斷言：“我的感覺是只需要50種藥構(gòu)成不同的組合，就可以治療所有疾病。”這將意味著我們需要改變“藥物發(fā)現(xiàn)”的定義。

       參考資料：

       [1] Adding Artificial Intelligence to Drug Discovery. Retrieved April 2, 2019, from https://www.genengnews.com/insights/adding-artificial-intelligence-to-drug-discovery/

       [2] How A.I. Is Finding New Cures in Old Drugs. Retrieved April 2, 2019, from http://fortune.com/longform/ai-drugs-pharma-pharnext-cmt/

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