除了“良、惡”之分，腫瘤還有“冷、熱”之別。
這一分類主要依據(jù)腫瘤微環(huán)境中的T細(xì)胞多與少，具體而言就是：“熱”腫瘤中癌細(xì)胞的周圍會聚集不少免疫細(xì)胞，包括T細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等，但是這些浸潤性T細(xì)胞會受到腫瘤的抑制，從而無法發(fā)揮抗癌作用；“冷”腫瘤則相反，沒有或者只有很少的免疫細(xì)胞，這主要是因?yàn)檫@類腫瘤很狡猾，善于武裝自己，從而躲避了免疫系統(tǒng)的靠攏。
在免疫治療中，腫瘤的“冷熱”與否似乎很關(guān)鍵。已有研究揭示，充滿T細(xì)胞的“熱”腫瘤對免疫療法更為敏感。以黑色素瘤為例，熱腫瘤更能響應(yīng)免疫療法，但是40-50％的黑素瘤是冷的，這使得免疫系統(tǒng)無法偵別，從而無法獲益于免疫療法。
而且，科學(xué)家們目前無法區(qū)分黑色素瘤的冷熱。很顯然，這局限了更個(gè)性化的免疫療法。
在最新的2019AACR會議上，來自科羅拉多大學(xué)癌癥中心的研究團(tuán)隊(duì)帶來了新線索，他們找到了預(yù)測黑色素瘤冷熱的潛在方法——攜帶導(dǎo)致NF-kB信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑過度表達(dá)的突變腫瘤，響應(yīng)抗PD-1抗體治療的概率是不攜帶該突變腫瘤的3倍多！
科羅拉多大學(xué)癌癥中心的研究員Carol Amato表示，這意味著，NF-kB有望成為一種預(yù)測因子。
找到區(qū)分“冷、熱”的關(guān)鍵
“熱”腫瘤的形成有一個(gè)假定因素，即突變，突變越多，腫瘤組織與正常組織之間的差異更多，進(jìn)而導(dǎo)致免疫細(xì)胞識別并試圖清除惡性腫瘤的可能性更高。
但是，Carol Amato團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，腫瘤“吸引”T細(xì)胞可能更多取決于特定的基因變化，而不是整體的突變數(shù)量。
為了找到“特定的突變”，研究團(tuán)隊(duì)分析了實(shí)驗(yàn)室數(shù)十年收集的腫瘤樣本。他們對約500個(gè)黑色素瘤樣本進(jìn)行了全外顯子測序，并記錄他們是否接受過免疫治療。
數(shù)據(jù)顯示，有52名患者接受了抗PD-1抗體治療，其中21位患者治療反應(yīng)積極，而其他31位療效甚微或者沒有明顯改善。更重要的是，在這21位響應(yīng)免疫療法的患者中，有67%的患者攜帶NF-kB信號通路相關(guān)基因突變，而對免疫療法不響應(yīng)的患者中，只有19%攜帶相關(guān)突變。
NF-kB是一個(gè)復(fù)雜的信號通路，它的過度活躍有時(shí)候是好的（可能會讓免疫療法更有效），有時(shí)候是壞的（與許多癌癥的發(fā)生有關(guān)）。Carol Amato認(rèn)為，環(huán)境不同，可能會帶來不同的治療效果。
現(xiàn)在，這一最新研究表明，過度活躍的NF-kB可能會讓癌癥更好地受制于免疫療法，這也是其好的一方面。
背后的關(guān)鍵基因
進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，這一關(guān)聯(lián)主要與NFKBIE特定的突變有關(guān)。NFKBIE是NF-kB的負(fù)調(diào)控因子。同時(shí)，在響應(yīng)免疫療法的腫瘤中，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了特有的G34E突變，它負(fù)責(zé)清除NF-kB的限制因子，從而確保該信號通路的活躍。
當(dāng)NF-kB被激活后，這一轉(zhuǎn)錄因子會進(jìn)入細(xì)胞核，在其中上調(diào)CD83基因的表達(dá)。“我們認(rèn)為，正是CD83增強(qiáng)了腫瘤對免疫治療的反應(yīng)性。” Carol Amato解釋道，CD83可能會在腫瘤細(xì)胞表面呈現(xiàn)抗原，促使免疫系統(tǒng)“看得見”。
當(dāng)人為上調(diào)NFKBIE G34E突變后，結(jié)果顯示，NF-kB信號增加了。
Carol Amato總結(jié)道，即便不考慮癌癥突變負(fù)擔(dān)，這些特定的基因突變同樣可以幫助醫(yī)生預(yù)測哪些黑色素瘤患者會響應(yīng)PD-1抗體，哪些患者不會。
參考資料：
1）Is your melanoma hot enough for immunotherapy?
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