PD-(L)1單抗肺癌適應(yīng)癥獲批——快意恩仇的江湖

       2019年3月20日，羅氏的PD-L1單抗Tecentriq聯(lián)合化療（卡鉑+依托泊苷）療法被FDA批準(zhǔn)用于廣泛期小細(xì)胞肺癌一線治療，成為了小細(xì)胞肺癌近二十年在總體生存有改善的唯一突破。

       2019年3月28日，默沙東的PD-1單抗Keytruda新適應(yīng)癥的上市申請(qǐng)獲得NMPA批準(zhǔn)，聯(lián)合培美曲塞、順鉑用于EGFR和ALK陰性的轉(zhuǎn)移性非鱗狀非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）一線治療，拉開了國(guó)內(nèi)非小細(xì)胞肺癌腫瘤免疫療法一線用藥的序幕。

       腫瘤免疫療法的優(yōu)勢(shì)一言以蔽之：一旦有所響應(yīng)之后，其中部分病友實(shí)現(xiàn)臨床治愈，也就是說五年、十年不復(fù)發(fā)、不進(jìn)展、長(zhǎng)期生存。而其中PD-1抑制劑無疑是其中的佼佼者，引領(lǐng)著腫瘤免疫的熱潮。

       肺癌作為死亡人數(shù)和發(fā)生率的腫瘤類型，自然成為了PD-1抑制劑的兵家必爭(zhēng)之地。而一線用藥的獲批就像電影界的奧斯卡金獎(jiǎng)，暗潮涌動(dòng)，充滿著刀光劍影，上演著無數(shù)失敗和傳奇。

       現(xiàn)在我們盤點(diǎn)下PD-1抑制劑最火的三個(gè)單抗——Opdivo（簡(jiǎn)稱O藥）；Keytruda（簡(jiǎn)稱K藥）；Tecentriq(簡(jiǎn)稱T藥)肺癌適應(yīng)癥的獲批以及未來市場(chǎng)走向。

       一、非小細(xì)胞肺癌（跌宕起伏）

       NSCLC適應(yīng)癥獲批上，O藥早在2015年3月4號(hào)就拿下了二線用藥，和其他適應(yīng)癥類似，遙遙領(lǐng)先了K藥。而K藥在半年之后才進(jìn)軍NSCLC二線用藥，一場(chǎng)看似毫無懸念的爭(zhēng)奪背后卻是一場(chǎng)跌宕起伏的大戲。

       一線用藥和二線用藥，雖然只有一字之差，卻有著天壤之別，只有在一線用藥失敗后才依次考慮后面的用藥方案。一線用藥，意味著臨床使用上的優(yōu)勢(shì)，代表著對(duì)于龐大NSCLC市場(chǎng)的褫奪。

       O藥對(duì)于NSCLC的一線用藥是志在必得，就像往日一樣，躊躇滿志，意氣風(fēng)發(fā)。三期大規(guī)模臨床試驗(yàn)checkmate-026如期進(jìn)行，磨刀霍霍向沙東，不料結(jié)果慘淡，和標(biāo)準(zhǔn)化療方案相比并沒有明顯的優(yōu)勢(shì)，導(dǎo)致股市動(dòng)蕩，BMS公司當(dāng)日股價(jià)暴跌，短短幾天時(shí)間跌幅高達(dá)20%。

       與O藥選取的是PD-L1（TPS＞5%）陽性的NSCLC患者不同，默沙東相比而言就更加謹(jǐn)慎點(diǎn)，K藥選取的患者的群體的是PD-L1（TPS＞50%）強(qiáng)陽性的NSCLC患者，最終憑借三期臨床試驗(yàn)keynote-024，率先拿下了NSCLC的一線用藥，開始展現(xiàn)王者之氣。

       圖1：K藥keynote-024臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)

       當(dāng)然默沙東公司的野心也不局限于PD-L1強(qiáng)陽性的患者（大約占非小細(xì)胞肺癌25%-30%左右），開展了一系列臨床試驗(yàn)，以此來驗(yàn)證PD-L1＞1%的患者是否可以從中獲益。NSCLC根據(jù)病理特征分成了鱗癌和非鱗癌兩塊。

       2017年05月10日，聯(lián)合化療藥物，一線NSCLC用藥被FDA獲批，進(jìn)一步鞏固了NSCLC的霸主地位。keynote-189臨床試驗(yàn)中，在沒有區(qū)分PD-L1表達(dá)情況下，K藥聯(lián)合化療，無論在無進(jìn)展生存期、總體生存期或者是緩解率都取得了明顯的臨床優(yōu)勢(shì)。無論是強(qiáng)陽性TPS≥50%的患者，還是低陽性的患者，都能明顯從中獲益。業(yè)界一片嘩然，一顆冉冉升起的新星在NSCLC夜空冉冉升起，散發(fā)著耀眼的光芒。

       圖2：K藥keynote-189臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)

       2018年6月份 ASCO會(huì)議，醫(yī)藥圈備受矚目的K藥再次憑借驚人的臨床療效成為了全場(chǎng)的焦點(diǎn)：三期臨床試驗(yàn)keynote-407，無需考慮PD-L1表達(dá)（強(qiáng)陽性，陽性，陰性），K藥戰(zhàn)勝了標(biāo)準(zhǔn)方案化療。10月30日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)K藥聯(lián)合化療一線治療轉(zhuǎn)移性NSCLC（鱗狀），不需要考慮PD-L1表達(dá)水平。

       圖3：K藥keynote-407臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)

       K藥，已經(jīng)拿下70% PD-L1陽性的病人，而PD-L1陰性的病人里超過一半是非鱗非小細(xì)胞肺癌，且通過聯(lián)合化療也已經(jīng)拿下，這樣大概涵蓋有80-85%的患者。這也宣告K藥已完成NSCLC一線人群的全面覆蓋，成為了肺癌領(lǐng)域當(dāng)之無愧的巨無霸藥物。

       而此時(shí)BMS的O藥仿佛在NSCLC有點(diǎn)時(shí)運(yùn)不濟(jì)，在PD-L1生物標(biāo)志物挫敗后，開始將目光投向了腫瘤基因突變負(fù)荷TMB。三期臨床試驗(yàn)checkmate-227選取了TMB大于10的病友，O藥聯(lián)合CTLA-4單抗，對(duì)比化療，不區(qū)分PD-L1陽性、陰性，不區(qū)分腺癌、鱗癌，已經(jīng)獲得成功。不過因?yàn)閿?shù)據(jù)原因?qū)徟痪€NSCLC一再推遲，不僅遠(yuǎn)遠(yuǎn)落后于K藥，連羅氏的T藥都已經(jīng)迎頭趕上。

       圖4：O藥checkmate-227臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)

       雖然T藥直到2016年5月才被FDA獲批上市，可腫瘤根基甚廣的羅氏公司擁有BMS和默沙東無以比擬的行業(yè)優(yōu)勢(shì)。T藥聯(lián)合貝伐單抗（自家的重磅產(chǎn)品）+化療的三聯(lián)方案，對(duì)比貝伐+化療，用于晚期非鱗非小細(xì)胞肺癌一線治療的三期臨床試驗(yàn)IMpower150；T藥聯(lián)合化療，對(duì)比標(biāo)準(zhǔn)方案化療，用于晚期肺鱗癌的一線治療的三期臨床試驗(yàn)IMpower130都獲得了成功。2018年12月06日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)T藥聯(lián)合貝伐珠單抗和化療藥物，用于一線EGFR-、ALK-的非鱗狀NSCLC治療。而作為同期開展的O藥還在審批中擱置，真是一把辛酸淚，戲謔無比呀。

       圖5：T藥IMpower150臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)

       二、小細(xì)胞肺癌（喜憂參半）

       肺癌有中小細(xì)胞肺癌SCLC大概占肺癌病例中的15%。相比于NSCLC，SCLC侵襲性更強(qiáng)，患者往往直到癌癥進(jìn)展至晚期時(shí)才被發(fā)現(xiàn)，臨床治療前景不樂觀，一線用藥多為化療(聯(lián)用或不聯(lián)用放療)，然而大多數(shù)患者會(huì)在一年內(nèi)復(fù)發(fā)。因此，極具挑戰(zhàn)的SCLC也被當(dāng)做肺癌適應(yīng)癥最后一塊藍(lán)海。

       2018年8月17日，F(xiàn)DA根據(jù)O藥在CheckMate-032I/II期研究的成功，批準(zhǔn)其轉(zhuǎn)移性小細(xì)胞肺癌（SCLC）三線用藥。O藥因此也成為首個(gè)被批準(zhǔn)用于治療小細(xì)胞癌的腫瘤免疫藥物，這次的成功仿佛也在暗示著BMS公司，O藥將一掃陰霾，挽回在肺癌適應(yīng)癥的頹勢(shì)。

       圖6：O藥CheckMate-032臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)

       CheckMate-032的大獲成功，讓BMS加快了O藥在SCLC大規(guī)模III期臨床試驗(yàn)的進(jìn)展，以此來進(jìn)一步擴(kuò)展SCLC適應(yīng)的獲批。往事似乎在重演，O藥在單藥療法二線治療SCLC的III期臨床試驗(yàn)CheckMate-331和SCLC維持療法（一線鉑化療后）的III期臨床試驗(yàn)CheckMate-451均以失敗告終，在總體生存期、無進(jìn)展生存期等重要指標(biāo)沒有顯著提升。而這次失敗在業(yè)界看來，同樣與BMS在患者的生物標(biāo)志物的選取有關(guān)，其招募患者中腫瘤PD-L1高表達(dá)的數(shù)目不足。這也再次直接葬送了BMS在小細(xì)胞肺癌苦心經(jīng)營(yíng)的優(yōu)勢(shì)。

       與O藥在SCLC折戟沉沙不同，T藥憑借III期臨床試驗(yàn)IMpower133的成功，被FDA批準(zhǔn)聯(lián)合化療(卡鉑+依托泊苷)，用于一線廣泛期小細(xì)胞肺癌(ES-SCLC)成人患者的治療。T藥也是唯一被批準(zhǔn)用于早期治療ES-SCLC的癌癥免疫療法，成為SCLC近二十年最重大的突破。

       圖片7：T藥IMpower133臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)

       與化療相比，T藥+化療方案顯著延長(zhǎng)了總生存期(中位OS：12.3個(gè)月 vs 10.3個(gè)月)、一年OS生存率大幅提高(51.7% vs 38.2%)，疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著降低23%(中位PFS：5.2個(gè)月 vs 4.3個(gè)月)、一年P(guān)FS率提高一倍(12.6% vs 5.4%)。

       總結(jié)：適應(yīng)癥獲批來看，K藥在NSCLC三次大規(guī)模臨床的大獲成功，一舉奠定了NSCLC一線用藥的霸主地位。雖然T藥一線用藥也獲批，不過其與貝伐珠單抗和化療藥物（紫杉醇和卡鉑）的三聯(lián)給藥方案在臨床使用便捷性、療效、價(jià)格優(yōu)勢(shì)相比于K藥都不占優(yōu)，難于危機(jī)到K藥的地位。O藥因肺癌適應(yīng)癥獲批的受阻，其增長(zhǎng)在未來幾年會(huì)有所疲態(tài)，K藥與T藥隨著NSCLC一線等適應(yīng)癥的獲批，銷售業(yè)績(jī)近幾年將節(jié)節(jié)攀升。而或許O藥會(huì)在某個(gè)秋風(fēng)肅殺的夜晚，回想起自己在肺癌適應(yīng)癥的挫敗，脫口而出那句詩(shī)：昔時(shí)寇，盡王侯，空弦斷翎何所求？

       國(guó)內(nèi)市場(chǎng)方面，2018年06月，O藥NSCLC二線用藥被NMPA批準(zhǔn)，短短半年之內(nèi)銷售額將達(dá)到了4.5億人民幣。而K藥繼續(xù)保持了迅猛的增長(zhǎng)態(tài)勢(shì)，2018年07月25日被批準(zhǔn)為黑色素瘤一線用藥，僅耗時(shí)5個(gè)月時(shí)間就拿下了5億人民幣，初具鋒芒。在納入更大的適應(yīng)癥——一線NSCLC后，K藥2019年國(guó)內(nèi)銷售額不出意外可以輕松突破20億人民幣大關(guān)。而伴隨著國(guó)產(chǎn)PD-1單抗未來幾年在非小細(xì)胞肺癌適應(yīng)癥的相繼獲批，風(fēng)起云涌，競(jìng)爭(zhēng)激烈，國(guó)內(nèi)免疫時(shí)代將進(jìn)入一個(gè)群雄割據(jù)的時(shí)代。

       數(shù)據(jù)來源：藥渡數(shù)據(jù)庫(kù)、ASCO、AACR會(huì)議。

點(diǎn)擊下圖，預(yù)登記觀展