3月十大抗癌突破丨p53重要發(fā)現(xiàn)、CAR-T自相殘殺、前列腺癌新藥

       系列：每月抗癌突破一覽

       亮點(diǎn)：

       1）K藥、B藥治療晚期腎癌“療效不凡”

       2）一個(gè)關(guān)于p53的重要秘密被揭開(kāi)

       3）Nature揭秘癌細(xì)胞如何讓CAR-T細(xì)胞自相殘殺

       4）美科學(xué)家發(fā)現(xiàn)胰 腺癌治療新靶點(diǎn)——SDC1

       5）NEJM發(fā)布前列腺癌新藥關(guān)鍵臨床數(shù)據(jù)

       1、Nature子刊：一個(gè)關(guān)于p53的重要發(fā)現(xiàn)

       科學(xué)家們很早就知道，p53突變是多種癌癥發(fā)生的關(guān)鍵因素；而正常版本的p53又具有抑制癌癥的作用。那么，調(diào)控p53穩(wěn)定性和功能的分子機(jī)制究竟是怎樣呢？

       3月18日，發(fā)表在Nature Cell Biology[1]上的一項(xiàng)研究中，威斯康星大學(xué)麥迪遜分校的科學(xué)家們揭示了p53一種意想不到的調(diào)節(jié)器——名為PIPKI-α的酶及其脂質(zhì)信使PIP2，為靶向這類關(guān)鍵蛋白的藥物開(kāi)發(fā)打開(kāi)了大門。

       具體來(lái)說(shuō)，研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)細(xì)胞由于DNA損傷或其它原因受到壓力時(shí)，PIPKI-α會(huì)與p53相結(jié)合，產(chǎn)生PIP2。而PIP2也會(huì)與p53結(jié)合，使其與小熱休克蛋白之間產(chǎn)生相互作用。這一系列的反應(yīng)產(chǎn)生了基于p53的穩(wěn)定復(fù)合物，為癌癥發(fā)生奠定了基礎(chǔ)。

       據(jù)參與該研究的Vincent L. Cryns教授介紹，小熱休克蛋白非常擅長(zhǎng)穩(wěn)定蛋白質(zhì)。當(dāng)它們與突變的p53結(jié)合后，可能增強(qiáng)了后者的癌癥促進(jìn)功能。

       基于這一發(fā)現(xiàn)，科學(xué)家們進(jìn)一步證實(shí)，當(dāng)PIP2通路被破壞時(shí)，p53突變體并不會(huì)積累以及造成損傷。

       這一發(fā)現(xiàn)非常重要，因?yàn)?，雖然p53是癌癥中最常見(jiàn)的突變基因之一，但目前仍然沒(méi)有任何特異性靶向p53的藥物。Cryns教授等正在積極尋找PIPKI-α抑制劑，以期能夠治療攜帶p53突變的腫瘤。

       2、Science轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)：MYC抑制劑治療非小細(xì)胞肺癌獲突破

       致癌基因MYC是一種轉(zhuǎn)錄因子，參與多種生物學(xué)過(guò)程，包括細(xì)胞增殖、代謝和凋亡，是癌癥中多個(gè)被改變的通路的中心節(jié)點(diǎn)。在大多數(shù)腫瘤類型中，疾病的侵襲性與MYC活性異常高相關(guān)。然而，到目前為止，旨在抑制MYC的嘗試都失敗了。

       西班牙Vall d’Hebron醫(yī)院的LauraSoucek致力于研究MYC抑制劑已有20多年。先前，基于小鼠的一些研究證實(shí)，MYC抑制劑在對(duì)抗多種腫瘤（包括胰 腺癌和膠質(zhì)母細(xì)胞瘤）時(shí)表現(xiàn)出了抗癌活性，且副作用溫和、可控。

       3月20日，Soucek及其團(tuán)隊(duì)在Science Translational Medicine發(fā)表了一項(xiàng)新進(jìn)展[2]。論文描述了用于治療非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的首個(gè)有效且可耐受的MYC抑制劑——Omomyc（一種微型蛋白）。

       研究證實(shí)，Omomyc給藥后能夠迅速到達(dá)腫瘤部位，并成功抑制其靶點(diǎn)，降低腫瘤分級(jí)，促進(jìn)病情消退。值得一提的是，Omomyc最初是通過(guò)鼻內(nèi)給藥，30分鐘內(nèi)可到達(dá)肺部。給藥24小時(shí)后，Omomyc持續(xù)存在于腫瘤細(xì)胞細(xì)胞核內(nèi)。

       不過(guò)，由于這種給藥方式只適用于原發(fā)性肺腫瘤，因此科學(xué)家們希望能夠通過(guò)優(yōu)化，實(shí)現(xiàn)Omomyc的系統(tǒng)性給藥。得益于合作伙伴Marie-Eve Beaulieu在肽設(shè)計(jì)和生產(chǎn)方面的專長(zhǎng)，Soucek及其團(tuán)隊(duì)成功實(shí)現(xiàn)了Omomyc的靜脈注射。研究證實(shí)，這種給藥方式也能釋放Omomyc的抗癌潛力。Omomyc不僅抑制了小鼠皮下NSCLC異種移植瘤的生長(zhǎng)，而且可與包括紫杉醇在內(nèi)的現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)治療方法產(chǎn)生協(xié)同作用。

       機(jī)制解釋方面，該研究顯示，Omomyc具有穿透細(xì)胞的特性，使其能夠內(nèi)化進(jìn)入細(xì)胞核，阻礙MYC與基因組上的基因啟動(dòng)子結(jié)合，從而特異性下調(diào)了MYC的轉(zhuǎn)錄程序。研究還發(fā)現(xiàn)，Omomyc進(jìn)入細(xì)胞的主要機(jī)制之一是巨胞飲（macropinocytosis，細(xì)胞從微環(huán)境中捕獲營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的一種機(jī)制）。

       此外，科學(xué)家們強(qiáng)調(diào)，Omomyc發(fā)揮抗癌作用不僅僅是通過(guò)阻斷增殖和誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，還觸發(fā)了免疫反應(yīng)。這種抑制劑能夠改變由癌細(xì)胞釋放以欺騙免疫系統(tǒng)的分子，且可能還促進(jìn)了淋巴細(xì)胞向腫瘤內(nèi)浸潤(rùn)。

       總結(jié)來(lái)說(shuō)，這些發(fā)現(xiàn)表明，MYC抑制劑有望成為對(duì)抗NSCLC以及其它癌癥的新武器。

       3、NEJM：PD-1抗體治療晚期腎癌“療效不凡”

       3月21日，頂級(jí)醫(yī)學(xué)期刊NEJM同時(shí)發(fā)布了兩篇論文[3][4]，揭示了以PD-1/PD-L1抗體聯(lián)合療法一線治療晚期腎細(xì)胞癌相關(guān)的進(jìn)展。

       名為JAVELIN Renal 101的III期試驗(yàn)納入了先前未接受治療的晚期腎細(xì)胞癌患者，將Bavencio+axitinib與標(biāo)準(zhǔn)治療sunitinib（舒尼替尼）進(jìn)行了對(duì)比。

       患者以1:1的比例被隨機(jī)分配到“Bavencio+axitinib組”或“sunitinib組”，共有886名患者接受了評(píng)估。560名PD-L1陽(yáng)性腫瘤患者中，“Bavencio+axitinib組”和“sunitinib組”的中位無(wú)進(jìn)展生存期分別為13.8個(gè)月和7.2個(gè)月；而納入所有患者一起統(tǒng)計(jì)時(shí)，兩組的中位無(wú)進(jìn)展生存期分別為13.8個(gè)月和8.4個(gè)月。在PD-L1陽(yáng)性腫瘤患者中，“Bavencio+axitinib組”和“sunitinib組”的客觀緩解率分別為55.2%和25.5%;而納入所有患者一起統(tǒng)計(jì)時(shí)，兩組的客觀緩解率分別為51.4%和25.7%。

       “Bavencio+axitinib組”和“sunitinib組”中分別有99.5%和99.3%的患者發(fā)生不良事件，每組≥3級(jí)不良事件的發(fā)生率分別為71.2%和71.5%。

       總結(jié)來(lái)說(shuō)，這些數(shù)據(jù)表明，接受Bavencio+ axitinib作為一線治療的晚期腎細(xì)胞癌患者的無(wú)進(jìn)展生存期明顯長(zhǎng)于接受sunitinib作為一線治療的患者。

       在開(kāi)放標(biāo)簽III期試驗(yàn)（KEYNOTE-426）中，861名先前未接受治療的晚期腎細(xì)胞癌患者被隨機(jī)分配，接受“Keytruda+axitinib”（432名患者）或sunitinib（429名患者）治療。

       中位隨訪12.8個(gè)月后，“Keytruda+axitinib組”在12個(gè)月仍存活的患者比例約為89.9%；sunitinib組這一數(shù)據(jù)為78.3%。“Keytruda+axitinib組”的中位無(wú)進(jìn)展生存期為15.1個(gè)月，sunitinib組這一數(shù)據(jù)為11.1個(gè)月。兩組的客觀緩解率分別為59.3%和35.7%。Keytruda聯(lián)合axitinib治療的益處與PD-L1的表達(dá)無(wú)關(guān)。“Keytruda+axitinib組” ≥3級(jí)不良事件的發(fā)生率為75.8%，sunitinib組這一數(shù)據(jù)為70.6%。

       總結(jié)來(lái)說(shuō)，研究者們認(rèn)為，在先前未接受治療的晚期腎細(xì)胞癌患者中，與用sunitinib治療相比，Keytruda+axitinib聯(lián)合治療使得患者總生存期和無(wú)進(jìn)展生存期更長(zhǎng)，客觀緩解率更高。

       4、Nature子刊驚人發(fā)現(xiàn)：線粒體數(shù)量決定抗癌效果

       3月21日，發(fā)表在Nature Communications上的一篇論文[5]發(fā)現(xiàn)了一條新線索，解釋了為什么具有相同基因組的癌細(xì)胞對(duì)同種療法的響應(yīng)會(huì)不同。研究首次證實(shí)，細(xì)胞中線粒體的數(shù)量在很大程度上與癌癥對(duì)藥物治療的反應(yīng)有關(guān)。

       線粒體不僅是細(xì)胞的能量工廠，也可以作為激活程序性細(xì)胞死亡的催化劑。由于某些抗癌藥也是通過(guò)激活程序性細(xì)胞死亡來(lái)發(fā)揮作用，因此，研究人員提出了一種假設(shè)，即，具有相同基因組成、但線粒體數(shù)量不同的癌細(xì)胞，如果暴露在促進(jìn)細(xì)胞凋亡的同一種藥物下，可能會(huì)表現(xiàn)出不同的響應(yīng)。

       最終，科學(xué)家們通過(guò)實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證了這一假設(shè)。研究表明，線粒體較少的細(xì)胞更有可能對(duì)促凋亡藥物產(chǎn)生響應(yīng)。領(lǐng)導(dǎo)該研究的Pablo Meyer博士認(rèn)為，加強(qiáng)對(duì)線粒體差異與藥物響應(yīng)關(guān)聯(lián)的理解可能會(huì)導(dǎo)致更有效的靶向癌癥治療，找到解決耐藥性的新方法。

       5、Cancer Cell：結(jié)直腸癌患者不響應(yīng)免疫療法？原因找到了

       結(jié)直腸癌(CRC)是導(dǎo)致全球癌癥相關(guān)死亡的主要原因之一，盡管治療有所改善，但僅有12%的患者能存活5年。近幾年，以PD-1/PD-L1抗體為代表的免疫檢查點(diǎn)阻斷(ICB)療法改變了多種癌癥的治療，但大部分結(jié)直腸癌患者不響應(yīng)這類療法。這促使科學(xué)家們尋找背后的原因。

       3月21日，發(fā)表在Cancer Cell上的一篇論文中[6]，來(lái)自德克薩斯大學(xué)MD安德森癌癥中心的研究人員發(fā)現(xiàn)，常見(jiàn)的致癌基因KRAS可能是許多轉(zhuǎn)移性CRC患者不響應(yīng)ICB療法的原因之一。

       利用基因工程小鼠模型，癌癥生物學(xué)教授Ronald A. DePinho等證明，受KRAS調(diào)控的基因IRF2（interferon regulatory factor 2）驅(qū)動(dòng)了CRC的免疫抑制以及ICB療法耐藥性。研究發(fā)現(xiàn)，KRAS抑制了IRF2的表達(dá)，從而導(dǎo)致一種名為CXCL3的蛋白質(zhì)編碼基因的高表達(dá)。CXCL3的受體CXCR2在骨髓源性抑制細(xì)胞(MDSC)上表達(dá)，這類細(xì)胞促進(jìn)了免疫抑制和轉(zhuǎn)移。而通過(guò)靶向CXCL3-CXCR2信號(hào)恢復(fù)IRF2表達(dá)或抑制MDSC，增加了CRC對(duì)ICB療法的敏感性。

       總結(jié)來(lái)說(shuō)，該研究揭示了KRAS是如何通過(guò)控制腫瘤微環(huán)境的免疫抑制能力來(lái)促進(jìn)轉(zhuǎn)移的，為進(jìn)一步開(kāi)發(fā)增強(qiáng)ICB療法的新方法（如結(jié)合CXCR2抑制劑）提供了支持。

       6、Nature：胰 腺癌治療新靶點(diǎn)——SDC1

       胰 腺癌是最常見(jiàn)和最致命的癌癥之一。

       3月27日，發(fā)表在Nature上的一項(xiàng)研究中[7]，來(lái)自德克薩斯大學(xué)MD安德森癌癥中心的科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)了一種餓死胰 腺癌癌細(xì)胞的新途徑。

       由Giulio Draetta博士帶領(lǐng)的團(tuán)隊(duì)利用一種先進(jìn)的方法調(diào)查了胰 腺癌細(xì)胞如何重排細(xì)胞表面的蛋白質(zhì)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，一種名為syndecan-1 (SDC1)的蛋白質(zhì)響應(yīng)來(lái)自KRAS突變體（該突變存在于90%以上的胰 腺導(dǎo)管腺癌中，這種癌癥的5年存活率只有8%）的信號(hào)，移動(dòng)到了細(xì)胞表面。進(jìn)一步的研究顯示，SDC1定位到細(xì)胞表面對(duì)胰 腺癌細(xì)胞上調(diào)巨胞飲作用（macropinocytosis，細(xì)胞用于將所處環(huán)境中的資源轉(zhuǎn)化為能量或?yàn)榉至炎鰷?zhǔn)備的機(jī)制）至關(guān)重要。

       盡管先前已有研究表明，在胰 腺癌中，KRAS突變體會(huì)激活巨胞飲作用，但這背后的分子機(jī)制一直是個(gè)謎。而最新發(fā)布的這項(xiàng)研究提供了明確的證據(jù)證明，是SDC1對(duì)來(lái)自KRAS的信號(hào)做出了響應(yīng)，從而誘導(dǎo)了這一通路。這為抑制巨胞飲作用提供了新的思路——靶點(diǎn)SDC1。

       科學(xué)家們表示，雖然了解KRAS在維持胰 腺癌細(xì)胞存活方面的重要性，但研究人員在靶向KRAS方面遇到了困難。目前臨床上還沒(méi)有一種藥物能夠充分阻斷KRAS信號(hào)，從而殺死癌細(xì)胞。現(xiàn)在，靶向SDC1讓他們看到了新希望，且由于SDC1位于癌細(xì)胞表面，因此更容易受到治療的干預(yù)。

       據(jù)悉，靶向SDC1的單克隆抗體正被測(cè)試用于治療多發(fā)性骨髓瘤。Draetta博士等將進(jìn)一步調(diào)查抑制SDC1治療胰 腺癌的潛力。

       7、Nature揭秘：癌細(xì)胞讓CAR-T細(xì)胞自相殘殺

       嵌合抗原受體（CAR）是一種人工合成的抗原受體，可對(duì)T細(xì)胞的特異性、功能和持久性進(jìn)行重新編程。來(lái)源于患者的CAR-T細(xì)胞已被證明在對(duì)抗一系列B細(xì)胞惡性腫瘤方面療效顯著；早期臨床試驗(yàn)結(jié)果還顯示，CAR-T療法在治療多發(fā)性骨髓瘤方面也有活性。

       不過(guò)，盡管完全緩解率很高，但大部分患者病情會(huì)復(fù)發(fā)。這些復(fù)發(fā)的患者，一部分是抗原陰性，一部分是抗原表達(dá)量低。與導(dǎo)致完全和永久性抗原丟失的機(jī)制不同，那些導(dǎo)致低抗原腫瘤逃逸的機(jī)制尚不清楚。

       在3月27日發(fā)表的這篇Nature中[8]，Memorial Sloan Kettering癌癥中心的科學(xué)家們借助白血病小鼠模型發(fā)現(xiàn)，CAR通過(guò)一種名為胞啃作用（trogocytosis）的過(guò)程引發(fā)了可逆的抗原丟失(靶抗原CD19被轉(zhuǎn)移到了CAR-T細(xì)胞表面)，從而降低了腫瘤細(xì)胞的靶密度，并通過(guò)促進(jìn)自相殘殺的T細(xì)胞殺傷和T細(xì)胞耗竭降低了CAR-T細(xì)胞活性。

       更重要的是，研究證實(shí)，通過(guò)不同CAR-T細(xì)胞協(xié)同治療可以抵消胞啃作用導(dǎo)致的腫瘤免疫逃逸，顯著提升CAR-T療法的療效。小鼠實(shí)驗(yàn)表明，靶向CD19以CD28共刺激域的CAR-T細(xì)胞和靶向CD22以4-1BB共刺激域的CAR-T細(xì)胞是聯(lián)合搭檔。

       8、NEJM：前列腺癌新藥突破

       Darolutamide是一種結(jié)構(gòu)獨(dú)特的雄激素受體拮抗劑，正在被開(kāi)發(fā)用于治療前列腺癌（全球第二常見(jiàn)的男性惡性腫瘤）。在一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照III期臨床試驗(yàn)（ARAMIS）中，科學(xué)家們?cè)u(píng)估了darolutamide延緩非轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌（nmCRPC）患者轉(zhuǎn)移和死亡的療效。主要重點(diǎn)為無(wú)轉(zhuǎn)移生存期。

       患者以2:1的比例隨機(jī)分配，接受darolutamide（n=955；每天兩次，每次600毫克）或安慰劑（n=554）治療，同時(shí)繼續(xù)進(jìn)行雄激素剝奪療法（ADT）治療。在計(jì)劃的初次分析中，darolutamide組的中位無(wú)轉(zhuǎn)移生存期為40.4個(gè)月，而安慰劑組為18.4個(gè)月。此外，darolutamide還與所有次要終點(diǎn)（包括總生存期、疼痛進(jìn)展時(shí)間等）的益處相關(guān)。

       安全性方面，兩組不良事件發(fā)生率相似。Darolutamide組因不良事件終止治療方案的患者比例為8.9%；安慰劑組的這一數(shù)據(jù)為8.7%。

       根據(jù)這些數(shù)據(jù)，研究者們認(rèn)為，在nmCRPC患者中，相比安慰劑，darolutamide治療使得無(wú)轉(zhuǎn)移生存期顯著更長(zhǎng)。以上結(jié)果于3月28日發(fā)表在NEJM雜志上[9]。

       Darolutamide由拜耳和Orion公司聯(lián)合開(kāi)發(fā)。據(jù)悉，該藥用于治療男性nmCRPC已被FDA授予快速通道資格。此外，一項(xiàng)名為ARASENS的III期臨床試驗(yàn)還在測(cè)試darolutamide治療轉(zhuǎn)移性激素敏感性前列腺癌的療效。

       9、Nature Genetics：跳躍基因與多種癌癥超速生長(zhǎng)有關(guān)

       3月29日，發(fā)表在Nature Genetics[10]上的一篇論文揭示了“跳躍基因”（jumping genes）與腫瘤生長(zhǎng)之間的重要關(guān)聯(lián)。

       跳躍基因也叫轉(zhuǎn)座子，是一段短的DNA序列，在人類漫長(zhǎng)的進(jìn)化過(guò)程中隨機(jī)整合到基因組中。華盛頓大學(xué)的Ting Wang及其同事發(fā)現(xiàn)，在許多“超速”生長(zhǎng)的癌癥中，跳躍基因就像一種隱形的“開(kāi)關(guān)”。這種“開(kāi)關(guān)”能夠迫使某些基因一直處于開(kāi)啟狀態(tài)，即使它應(yīng)該關(guān)閉。

       這一發(fā)現(xiàn)來(lái)自他們對(duì)涉及15種癌癥的7,769個(gè)腫瘤的研究。分析顯示，在3,864個(gè)腫瘤中（涉及乳腺癌、前列腺癌、肺癌、結(jié)腸癌、皮膚癌和腦癌），有129個(gè)跳躍基因扮演者106個(gè)癌癥基因的“秘密開(kāi)關(guān)”。

       研究還發(fā)現(xiàn)，雖然跳躍基因存在于各種癌癥中，但它們的重要性因腫瘤類型的不同而大不相同。

       事實(shí)上，迄今為止，很多跳躍基因在我們基因組中的功能仍然是個(gè)謎。這項(xiàng)研究首次揭示了這類基因在癌癥中的重要作用。這一發(fā)現(xiàn)為開(kāi)發(fā)抗癌療法提供了新的方向，即，靶點(diǎn)跳躍基因。此外，那些被跳躍基因調(diào)控的異常開(kāi)啟的基因也有望成為抗癌新靶點(diǎn)。

       10、AACR：CD40抗體聯(lián)合療法可縮小胰 腺腫瘤

       在2019年美國(guó)癌癥研究協(xié)會(huì)(AACR)年會(huì)上，來(lái)自賓夕法尼亞大學(xué)Abramson癌癥中心的科學(xué)家們公布了CD40抗體僅聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)化療或聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)化療及PD-1抗體治療胰 腺癌的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)。Ib期試驗(yàn)數(shù)據(jù)的中期分析顯示，24名可評(píng)估患者中，有20人腫瘤縮小。

       胰 腺導(dǎo)管腺癌(PDAC)是最常見(jiàn)的胰 腺癌類型，僅8.5%的患者可存活5年。先前的研究表明，PD-1抑制劑單藥治療對(duì)PDAC無(wú)效，但臨床前數(shù)據(jù)顯示，聯(lián)合PD-1抗體和CD40抗體可觸發(fā)抗癌免疫響應(yīng)。

       在這項(xiàng)臨床研究中，先前未經(jīng)治療的轉(zhuǎn)移性PDAC患者接受了四種不同療法的聯(lián)合治療：每位患者都接受了標(biāo)準(zhǔn)化療“吉西他濱+白蛋白結(jié)合型紫杉醇”以及CD40抗體APX005M的治療，其中有一半的患者還接受了PD-1抗體Opdivo的治療。截至中期分析，83%的患者腫瘤縮小，其中接受4種藥物聯(lián)合治療的患者響應(yīng)。安全性方面，大多數(shù)患者都出現(xiàn)了與治療相關(guān)的副作用，但這些副作用都是可預(yù)料以及可控的。

       研究人員認(rèn)為，目前的試驗(yàn)數(shù)據(jù)是喜人的，這讓他們更加期待CD40抗體聯(lián)合療法用于治療PDAC的可行性。

點(diǎn)擊下圖，預(yù)登記觀展