聚焦抗體藥研發(fā)未被滿足的蛋白需求，愷佧生物如何快速切入

       當前，市場上兒童專屬藥物匱乏，長期處于生產廠家少、品種少、適宜劑型少的“三少”局面。為破解兒童藥短缺問題，新版藥品目錄將把兒童用藥列為優(yōu)先考慮調入藥品，以此鼓勵藥企推進兒童藥研發(fā)，呵護兒童藥市場發(fā)展壯大。

       全國工商聯藥業(yè)商會調查顯示，在我國6000多家藥廠中，專門生產兒童藥品的僅10余家，有兒童藥品生產部門的企業(yè)僅30多家。兒童用藥是大部分企業(yè)不愿涉足的“冷門”領域。

       國家醫(yī)保局日前發(fā)布《2019年國家醫(yī)保藥品目錄調整工作方案（征求意見稿）》并向社會公開征求意見。方案顯示，今年6月份將印發(fā)新版藥品目錄，兒童用藥被點名為優(yōu)先考慮調入藥品。業(yè)內人士指出，這將推動兒童藥研發(fā)駛入快車道，意味著我國兒童用藥市場發(fā)展前景看好。

       兒童處于成長發(fā)育階段，各種器官、免疫系統(tǒng)發(fā)育尚未完善，用藥不當的話常常會對兒童造成不可彌補的傷害。

       調查發(fā)現兒童用藥不當的因素很多，其中一個重要原因，是市場上兒童專屬藥物匱乏。“兒童并非成人的縮小版，兒童要用兒童藥，這也是兒科一直在呼吁的。”南京市兒童醫(yī)院院長黃松明在2018中國兒童安全用藥大會上指出，兒童有特殊的生理狀態(tài)、藥代動力學以及安全毒理學，目前國內這部分研究比較薄弱。中國工程院副院長、院士樊代明強調，未經過兒童臨床試驗，將成人用藥無論按何種方式換算給兒童服用，均存在一定風險。

       調查還發(fā)現，兒童藥長期處于生產廠家少、品種少、適宜劑型少的“三少”局面。在我國現有的3500多個藥物制劑品種中，兒童藥物劑型占比不足2%，而且相關用藥說明，大多處于“兒童酌減”的模糊用藥甚至混亂狀況。北京兒童醫(yī)院聯合全國15家大型兒童醫(yī)療機構的一項調查顯示，超過一半的藥品在兒科使用時沒有標注兒童的用法和用量?？梢哉f，用藥靠“掰”，劑量靠“猜”，是當下兒童用藥的普遍現象。

       是什么原因導致兒童藥匱乏？究其原因不難發(fā)現，藥企和研發(fā)機構研發(fā)生產兒童藥的積極性尚未得到充分調動。

       葵花藥業(yè)集團總裁關一坦言，目前兒童藥物劑型多樣，研發(fā)的難度很大，同時兒童藥用輔料的安全性有更高要求，兒童專用藥由于使用人群相比成人要窄，收益較成人低，制藥企業(yè)開發(fā)該類藥物的積極性也不高。毫無疑問，兒童用藥安全是一項復雜的系統(tǒng)工程，需要政府、科研、醫(yī)療、藥企、公眾等眾多力量的參與支持。

       專家指出，破解兒童用藥短缺和安全問題，根本出路還要靠研發(fā)。當前，我國非常重視自主創(chuàng)新，極力促進藥企從仿制藥生產逐漸向研發(fā)創(chuàng)新導向型轉變。今年的《政府工作報告》中也提出，加快兒童藥物研發(fā)。關一介紹說，葵花藥業(yè)以生產兒童藥為主，在研發(fā)投入上始終保持了非常大的規(guī)模和強度。

       業(yè)內人士指出，隨著國家政策的鼓勵、資源的跟進，兒童藥市場將呈現出前所未有的機遇，相信越來越多的企業(yè)將加大兒童藥品類的投入。“我國已經在促進兒童安全用藥創(chuàng)新發(fā)展方面搭建了相對完善的政策框架，部門也出臺了加快兒童用藥審評審批等一系列政策。未來公司將根據國家保障兒童用藥相關政策，進一步聚焦資源加快兒童藥經典名方的再研發(fā)，開發(fā)出更多符合消費者需求的產品。”關一介紹。

       除了企業(yè)的努力，專家認為，政府還應該在現有監(jiān)管體系中設置專門監(jiān)管部門，加強對兒童藥品研發(fā)生產的監(jiān)管。健全完善兒童用藥研究，建立兒童用藥安全臨床研究指導原則和指南。建立全國兒童藥品不良反應監(jiān)測中心，實現數據全國共享，及時反饋信息并更新相關藥品說明書。對已注冊獲批的產品，加強兒童用藥療效的觀察、安全性檢測、不良反應信息的收集和分析等。建立兒童藥上一次和王剛聊天還是在2018年10月，那周他剛剛結束芝加哥馬拉松，用3小時12分30秒跑完全程42.195公里。盡管這個成績與專業(yè)的馬拉松運動員還有一定差距，但已經是業(yè)余選手中的頂尖水平。多年來，王剛把每周兩次的職業(yè)級馬拉松高強度耐力訓練課程和參賽作為一種自我修煉。他告訴動脈新醫(yī)藥記者，創(chuàng)業(yè)就像馬拉松，起跑階段興奮，然后疲憊、迷茫、痛苦，整個過程中充滿不確定性并且反人性，然而沖過終點那一刻的喜悅感卻讓人無比神往。

       2018年3月，王剛和Manhee Suh博士在上海張江藥谷共同創(chuàng)建了愷佧生物（Kactus Biosystems），愷佧是一家以產品研發(fā)驅動的創(chuàng)新型蛋白抗體類工具公司，聚焦全球創(chuàng)新藥研發(fā)企業(yè)尚未滿足的重組蛋白需求。具體而言，愷佧生物面向抗體藥物發(fā)現、細胞治療、臨床診斷、mRNA腫瘤**、MHC新生抗原等應用場景，提供基于獨特的結構生物學設計的高活性重組蛋白和創(chuàng)新型單克隆抗體庫篩選技術。

       成立一年來，愷佧生物得到了資本市場和用戶的認可。在公司成立之初獲得600萬天使投資后，2018年末愷佧生物宣布完成由德暉資本領投的3000萬元Pre-A輪融資，用于打造蛋白靶點研發(fā)平臺。據王剛透露，愷佧生物已經與與50余家國內創(chuàng)新藥企業(yè)達成CRO合作，其中不乏專注于最前沿治療技術的頂尖生物科技企業(yè)，交付的訂單金額達到數百萬級。此外，愷佧生物以拳頭產品跨膜蛋白CD20和Claudin 18.2、針對胞內抗原MHC復合物以及具有更好細胞活性的三聚體蛋白系列為主線，建立起了覆蓋近百種靶點蛋白的目錄蛋白庫。

       用做產品的高標準做重組蛋白

       王剛是復旦大學生物學碩士科班出身，但是與大多數理工男專注細節(jié)不同，在中歐國際工商學院的MBA商業(yè)訓練加上安捷倫科技近10年的商業(yè)和管理經歷讓他早已習慣用產品經理的方式更全面地思考問題。王剛深信，愷佧生物的快速成長基于以準確的市場分析為支撐的細分賽道選擇。

       創(chuàng)業(yè)伊始，王剛向團隊明確業(yè)務主線選擇的兩條重要原則：第一，選擇朝陽行業(yè)，每年有很多新技術和新客戶涌現；第二，行業(yè)中存在大量團隊技術儲備所能解決的未滿足需求。自2013年以來，國內的資金和人才以指數級的速度聚攏到新藥研發(fā)領域，但整個研發(fā)價值鏈并非高效銜接，僅靶點蛋白一隅就存在許多不足。

       例如，抗原活性不理想，從而抗原和抗體在ELISA（酶聯免疫吸附試驗）中表現出結合活性，但在細胞層面的結合活性卻很差。再如，抗原不能引起有效的免疫反應，得不到親和力足夠好的抗體，或者市場上沒有跨膜蛋白（比如GPCR）的可溶性抗原等。這些缺陷無疑制約了國內新藥研發(fā)的進程，然而，得不到優(yōu)質的靶點蛋白實際上在全球范圍內都是藥物研發(fā)面臨的挑戰(zhàn)。

       愷佧生物看準這一市場缺口，選擇了創(chuàng)新抗體藥早期發(fā)現和細胞治療的靶點蛋白市場。

       愷佧生物的首席技術官Manhee Suh博士是韓裔美籍蛋白結構專家，曾經在美國工業(yè)界從事開發(fā)生物蛋白酶和**項目多年。進入工業(yè)界前，Manhee還曾在康奈爾大學進行了超過10年的蛋白結晶和膜蛋白研究。Manhee同時還是愷佧生物的聯合創(chuàng)始人，他的專業(yè)素養(yǎng)和技術積淀幫助愷佧生物將各種技術設想落實到產品上。

       在愷佧生物，Manhee帶領研發(fā)團隊花費大半年時間，建立了針對困難靶點抗原蛋白開發(fā)的創(chuàng)新型平臺SAMS（Structure Aided design and Multiplex Screening）。SAMS平臺能夠基于生物信息學和計算機模擬蛋白結構的方法，對接客戶的具體應用對每個蛋白進行設計，并針對相同蛋白同時進行多個構建。SAMS平臺采用獨創(chuàng)的蛋白表達篩選方法，能夠在最短的時間內獲得表達量的克隆，為用戶節(jié)省時間的同時，極大地提高了成功率和產率。

       據王剛介紹，愷佧生物開發(fā)了“三個火 槍手”Trimer蛋白系列，包括LIGHT和CD40L, 能夠有效解決了客戶在使用靶點蛋白時遭遇ELISA 實驗中驗證有結合活性，但細胞學實驗中不具有生物學活性的困境。此外，愷佧生物自主研發(fā)的哺乳系統(tǒng)表達的抗原多肽-MHC復合體具有表達時間短，不需要復性，修飾更接近體內真實條件，活性高等優(yōu)點，為胞內抗原靶點研究提供優(yōu)良的抗原和檢測工具。同時，愷佧生物還具備開發(fā)復雜生物酶的能力，例如，Vaccinia virus Capping Enzyme，在mRNA免疫和治療領域有重要的應用。

       “現在每個細分市場都充滿了競爭，企業(yè)之間比拼的關鍵在于戰(zhàn)略能力和執(zhí)行力，好的判斷力至關重要。”王剛認為，對于生物技術公司而言，打造出具有競爭力和差異化的產品最為重要，“產品的成敗甚至決定了公司的成敗。”

       王剛甚至將過去在安捷倫負責全球事業(yè)部產品線管理時的經驗應用到愷佧生物每一個產品細節(jié)的打磨中，從市場調研到產品定位，會同研發(fā)團隊共同制作Prototype，再到財務分析、客戶試用反饋、渠道Go-to-market策略、產品上市和商業(yè)化，把每一個環(huán)節(jié)都做到極致，“這樣會把研發(fā)過程拉長，但能夠做出來真正的精品，我們的目的是為客戶創(chuàng)造更高的價值。我認為對一個企業(yè)的浪費是不聚焦做出一堆賣不出去的產品，這點愷佧要盡可能避免。”愷佧生物有一個由來自于頂尖抗體藥研發(fā)公司資深科學家客戶們所組成的產品戰(zhàn)略咨詢委員會，大家會定期給出產品反饋以及未來的技術趨勢和市場需求，從而更客觀地幫助愷佧做出前瞻性的產品研發(fā)和技術投入決策。

       用技術滿足產品設計要求，是王剛和Manhee一直以來堅持的原則。目前，愷佧生物擁有正式員工20人，其中有16人專門從事研發(fā)工作，“只要產品做得足夠好、有特色，后面的市場營銷和規(guī)?；拖鄬唵?。”事實上，作為一個初創(chuàng)企業(yè)，愷佧生物與用戶之間建立最初的信任正是得益于技術人員在與用戶交互中所體現的技術實力。

       團隊快速響應，持續(xù)優(yōu)化蛋白結構

       談及愷佧生物在市場上快速攻城略地的原因，王剛認為，除了產品和技術的優(yōu)勢外，團隊在面對用戶反饋的快速響應和跟進也必不可少。

       王剛告訴動脈新醫(yī)藥記者，在業(yè)務發(fā)展的初始階段，他盡量選擇直銷的市場策略，通過與終端用戶的面對面交流把握其真實需求。在國內生物醫(yī)藥產業(yè)蓬勃發(fā)展的背景下，對速度和效率的追求是王剛對愷佧生物用戶刻畫的最顯著特征。然而，膜蛋白的研發(fā)并非一蹴而就，并且用戶端的實驗條件和研發(fā)人員操作習慣往往存在很大差異，這就需要多次產品結構調整。

       以熱門靶點CD20和Claudin18.2為例，當愷佧生物的第一款靶點蛋白推出時，不同用戶給出了不同反饋。但是Manhee認為，一個好的產品必須有很好的適用面和穩(wěn)定性，于是帶領研發(fā)團隊快速跟進。Manhee和同事們經過多次蛋白結構改造和優(yōu)化，不斷表達和純化出測試小樣讓用戶試用，反復更新和優(yōu)化了8個版本之后，迭代后的產品終于能夠適合大多數實驗條件一般的客戶使用，并且確保工藝穩(wěn)定下來以后的產量和生產成本控制客戶的支付承受范圍之內。

       也是由于愷佧生物團隊以客戶的需求為中心和世界級的蛋白研發(fā)技術，讓用戶愿意提供試錯機會，并最終解決極具挑戰(zhàn)的技術問題，“最終評價一家生物技術公司是否成功的唯一標準，是客戶滿意度和市場份額。”所以王剛對團隊成員的綜合素質要求極高，他希望他們都是心智成熟的個體并有極強的自我驅動力，公司強調目標管理和直接溝通，特意不設獨立辦公室所有管理層都和員工在開放區(qū)辦公，這也是公司強調平等和尊重，透明溝通協作的美式企業(yè)文化的體現。

       今年年底，王剛計劃愷佧生物在波士頓建立辦事處，將覆蓋全球范圍內的更多生物制藥企業(yè)，以產品先出海的形式實現全球化戰(zhàn)略。針對未來更大市場的戰(zhàn)略布局，愷佧生物正在和生態(tài)系合作伙伴一起把數個自研創(chuàng)新型治療和診斷靶點往臨床領域推進。品的評估系統(tǒng)，鼓勵企業(yè)通過改進利用現有藥品資源，使之成為具備有效性和安全性的兒童用藥。同時，加大兒童安全用藥知識的普及宣傳。