我國(guó)藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的現(xiàn)狀和痛點(diǎn)

       我國(guó)藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)發(fā)展開(kāi)始向備案制過(guò)渡，這意味著從監(jiān)管層面對(duì)試驗(yàn)要求的進(jìn)一步提高，而藥品臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)（Good Clinical Practice，GCP）在臨床試驗(yàn)的規(guī)范過(guò)程中發(fā)揮著非常重要作用。

       一、我國(guó)臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)（GCP)建設(shè)歷程和現(xiàn)狀

       隨著近30年的藥品監(jiān)管和臨床試驗(yàn)的發(fā)展，我國(guó)藥品GCP機(jī)構(gòu)建立了特有的GCP資格認(rèn)定制度，在幫助提高新藥研發(fā)和注冊(cè)上市效率上發(fā)揮了重要的作用。

       圖1 我國(guó)臨床試驗(yàn)發(fā)展歷程

       截至2019年3月中旬，全國(guó)共有經(jīng)過(guò)資格認(rèn)定的藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)646家，其中廣東、北京、江蘇、上海和山東是擁有臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)數(shù)量排名前5位的省份，總計(jì)約占全國(guó)的40%，與人口分布、經(jīng)濟(jì)發(fā)展水平和醫(yī)療衛(wèi)生資源成正相關(guān)分布。

       圖2 我國(guó)GCP機(jī)構(gòu)區(qū)域分布

       二、GCP機(jī)構(gòu)向備案制過(guò)渡，臨床試驗(yàn)“默許制”落地

       2017年5月，CFDA（現(xiàn)NMPA）發(fā)布了《關(guān)于鼓勵(lì)藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新改革臨床試驗(yàn)管理的相關(guān)政策》（征求意見(jiàn)稿），將臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)資格認(rèn)定改為備案管理。這是臨床試驗(yàn)經(jīng)過(guò)30年發(fā)展和經(jīng)驗(yàn)積累之后，為適應(yīng)行業(yè)需求快速發(fā)展而適時(shí)作出的改變。然而，取消資質(zhì)認(rèn)定和簡(jiǎn)化監(jiān)管流程并不意味降低臨床試驗(yàn)要求，而是直接對(duì)臨床試驗(yàn)項(xiàng)目質(zhì)量進(jìn)行全過(guò)程的監(jiān)管，機(jī)構(gòu)資質(zhì)不再是門(mén)檻，但對(duì)試驗(yàn)機(jī)構(gòu)和參與方提出了更高要求。

       2018年1月1日起便開(kāi)始實(shí)施醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)備案管理，而藥品臨床試驗(yàn)的備案制仍未落地。

       同時(shí)，隨著中國(guó)以第八個(gè)監(jiān)管機(jī)構(gòu)成員國(guó)的身份加入了人用藥品注冊(cè)技術(shù)要求國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)議（ICH），接軌ICH-GCP的“寬進(jìn)嚴(yán)出”，我國(guó)臨床試驗(yàn)的監(jiān)管的模式也更加傾向于降低準(zhǔn)入門(mén)檻、加強(qiáng)過(guò)程監(jiān)管。

       2018年7月，NMPA發(fā)布《關(guān)于調(diào)整藥物臨床試驗(yàn)審評(píng)審批程序的公告》，對(duì)藥物臨床試驗(yàn)審評(píng)審批的有關(guān)事項(xiàng)作出調(diào)整，即：在我國(guó)申報(bào)藥物臨床試驗(yàn)的，自申請(qǐng)受理并繳費(fèi)之日起60日內(nèi)，申請(qǐng)人未收到國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品審評(píng)中心否定或質(zhì)疑意見(jiàn)的，可按照提交的方案開(kāi)展藥物臨床試驗(yàn)。“默示許可制”的實(shí)行，能有效改善原來(lái)提交申請(qǐng)可能等待很長(zhǎng)時(shí)間的情況，有利于加快審批速度，提高企業(yè)進(jìn)行新藥創(chuàng)制研發(fā)的積極性，加快新藥的研發(fā)和上市。

       圖3 認(rèn)證制與備案制流程對(duì)比

       截至2019年3月中旬，CDE“臨床試驗(yàn)?zāi)驹S可”專欄已公示臨床試驗(yàn)備案462條，其中國(guó)產(chǎn)藥品和進(jìn)口藥品分別占57%和26%；新藥申請(qǐng)和仿制藥申請(qǐng)分別占85%和15%。

       圖4 CDE“臨床試驗(yàn)?zāi)驹S可”公示備案情況

       三、國(guó)內(nèi)臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的主要模式

       GCP機(jī)構(gòu)作為其隸屬醫(yī)院的業(yè)務(wù)部門(mén)之一，其對(duì)內(nèi)職能是協(xié)調(diào)醫(yī)院各有關(guān)部門(mén)（臨床科室、行政、財(cái)務(wù)部門(mén)和倫理委員會(huì)等）開(kāi)展臨床研究，主持制訂臨床試驗(yàn)方案、實(shí)施臨床試驗(yàn)項(xiàng)目、進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析和安全監(jiān)查等；對(duì)外職能則是負(fù)責(zé)洽談和承接臨床試驗(yàn)項(xiàng)目，招募受試者、配合并接受監(jiān)管部門(mén)核查、申辦者或CRO稽查等。

       GCP機(jī)構(gòu)與藥企、院?？蒲袡C(jī)構(gòu)或CRO機(jī)構(gòu)等共建合作關(guān)系，有助于提高臨床研究水平和綜合能力。當(dāng)前，國(guó)內(nèi)GCP機(jī)構(gòu)主要有5種模式：

       1.傳統(tǒng)GCP機(jī)構(gòu)模式

       GCP機(jī)構(gòu)為醫(yī)院院長(zhǎng)直接領(lǐng)導(dǎo)下的獨(dú)立業(yè)務(wù)部門(mén)，人事、行政和財(cái)務(wù)管理均隸屬于醫(yī)院。GCP機(jī)構(gòu)工作人員全職從事臨床試驗(yàn)工作，機(jī)構(gòu)主任多由醫(yī)院主管科研的副院長(zhǎng)兼任。

       2.科研處與GCP機(jī)構(gòu)共管模式

       GCP機(jī)構(gòu)的財(cái)務(wù)隸屬醫(yī)院，而在行政上歸科研處管理，在業(yè)務(wù)上類似于ARO機(jī)構(gòu)（Academic Research Organization, ARO）。機(jī)構(gòu)工作人員多為本院醫(yī)護(hù)人員兼職，機(jī)構(gòu)辦公室主任為醫(yī)院負(fù)責(zé)人或科研處主管等。

       3.藥劑科與GCP機(jī)構(gòu)共管模式

       GCP機(jī)構(gòu)在行政上掛靠醫(yī)院藥劑科，并行存在，但無(wú)隸屬關(guān)系。I期臨床試驗(yàn)工作人員為全職人員，機(jī)構(gòu)辦公室主任同時(shí)負(fù)責(zé)院內(nèi)兩大核心業(yè)務(wù)科室（藥劑科和GCP機(jī)構(gòu)）。

       4.部分獨(dú)立運(yùn)營(yíng)模式

       GCP機(jī)構(gòu)工作人員由醫(yī)院醫(yī)護(hù)人員、CRO和臨床試驗(yàn)監(jiān)管機(jī)構(gòu)(SMO)人員共同組成。雖然GCP機(jī)構(gòu)仍屬于醫(yī)院業(yè)務(wù)科室，但有一定運(yùn)營(yíng)獨(dú)立性。GCP機(jī)構(gòu)統(tǒng)一管理和協(xié)調(diào)資源，支持院內(nèi)醫(yī)生開(kāi)展臨床研究(II～I(xiàn)V期臨床試驗(yàn))，包括提供管理人員、臨床試驗(yàn)設(shè)施等。此外，GCP機(jī)構(gòu)單獨(dú)管理I期病房(PIU)，承接新藥早期臨床試驗(yàn)。

       5. 企業(yè)合作運(yùn)營(yíng)模式

       GCP機(jī)構(gòu)模式仍隸屬醫(yī)院，行政管理和工作人員為醫(yī)院正式編制。但GCP機(jī)構(gòu)與藥企形成相對(duì)固定的戰(zhàn)略合作關(guān)系。

       四、當(dāng)前我國(guó)臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)管理的痛點(diǎn)

       在臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)和研究人員水平低下、監(jiān)管力量欠缺的情況下，臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的資格認(rèn)定對(duì)保證我國(guó)臨床試驗(yàn)質(zhì)量、提升臨床試驗(yàn)水平具有重要意義，而備案制的出臺(tái)意味著我國(guó)臨床試驗(yàn)水平、機(jī)構(gòu)管理水平和監(jiān)管水平已經(jīng)得到了全面的提升。然而，當(dāng)前的臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)管理仍存在一些問(wèn)題，主要集中在質(zhì)量控制、試驗(yàn)藥物管理和體系文件制定及管理等環(huán)節(jié)。

       1.內(nèi)部質(zhì)量控制環(huán)節(jié)薄弱：

       （1）未制定內(nèi)部臨床試驗(yàn)質(zhì)量檢查計(jì)劃，未按要求實(shí)施內(nèi)部質(zhì)控管理；（2）質(zhì)量控制執(zhí)行不到位，如對(duì)發(fā)現(xiàn)的問(wèn)題沒(méi)有實(shí)施閉環(huán)跟蹤，無(wú)相應(yīng)的質(zhì)控反饋、整改等記錄信息；（3）質(zhì)控相關(guān)記錄不規(guī)范，如檢查記錄表中無(wú)檢查結(jié)果，未按規(guī)定的項(xiàng)目?jī)?nèi)容填寫(xiě)，對(duì)所發(fā)現(xiàn)的問(wèn)題記錄不全、描述不清和無(wú)人員簽字等。

       2.試驗(yàn)藥物管理不規(guī)范：

       （1）試驗(yàn)藥物儲(chǔ)存條件不符合要求，如無(wú)低溫保存設(shè)備；（2）試驗(yàn)藥物運(yùn)輸過(guò)程中，無(wú)溫度記錄；（3）試驗(yàn)藥物使用發(fā)放記錄及回收記錄不完整，如無(wú)發(fā)藥日期，未體現(xiàn)藥物批號(hào)、數(shù)量、有效期等信息，無(wú)藥物管理員簽名；（4）藥物接收、發(fā)放、使用、回收數(shù)量不吻合，且無(wú)相應(yīng)說(shuō)明；（5）藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)對(duì)專業(yè)組臨床試驗(yàn)用藥管理缺乏有效監(jiān)督等。

       3.管理制度、SOP更新和實(shí)踐脫節(jié)：

       部分藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)對(duì)管理制度和SOP的制定與完善工作不夠重視，主要表現(xiàn)為僅注重迎接檢查，沒(méi)有把體系建設(shè)與臨床試驗(yàn)工作緊密結(jié)合起來(lái)，在相關(guān)制度及SOP的制定、完善過(guò)程中機(jī)械地照搬照抄，相關(guān)制度及SOP長(zhǎng)期未進(jìn)行更新，導(dǎo)致體系文件與自身實(shí)際情況相脫節(jié)，可操作性不強(qiáng)。

       五、小結(jié)

       2015年以來(lái)，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局連同其他監(jiān)管部門(mén)，密集出臺(tái)了多項(xiàng)改革和管理措施，臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)向備案制的轉(zhuǎn)變，正是“增效率、重監(jiān)管”目標(biāo)和態(tài)勢(shì)的重要體現(xiàn)。而作為臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的管理主體，機(jī)構(gòu)需要進(jìn)一步加強(qiáng)軟硬件的投入、管理制度和標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程的建設(shè)、人才培養(yǎng)和團(tuán)隊(duì)建設(shè)，以及臨床試驗(yàn)的質(zhì)量控制和物管理等，不斷強(qiáng)化藥物臨床試驗(yàn)水平。

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