AACR | K藥聯(lián)合化療用于不同類型晚期肺癌：緩解率提高

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來源：新浪醫(yī)藥新聞

2019-04-02

2019年第110屆美國癌癥研究協(xié)會（AACR）年會于近日（3月29日-4月3日）在美國亞特蘭大舉行。

2019年第110屆美國癌癥研究協(xié)會（AACR）年會于近日（3月29日-4月3日）在美國亞特蘭大舉行。此次會議上，默沙東公布了PD-1腫瘤免疫療法Keytruda（帕博麗珠單抗，pembrolizumab）治療肺癌的多項臨床研究數(shù)據(jù)，其中包括：首次公開的III期研究KEYNOTE-189（NCT02578680）針對非鱗狀非小細胞肺癌（NSCLC）伴肝臟或腦轉(zhuǎn)移患者的事后分析數(shù)據(jù)，以及兩項“籃子研究”II期研究KEYNOTE-158（NCT02628067）和Ib期研究KEYNOTE-028（NCT02054806）的小細胞肺癌（SCLC）匯總數(shù)據(jù)。

其中，來自KEYNOTE-158和KEYNOTE-028的數(shù)據(jù)支持了Keytruda治療SCLC的首份申請。美國FDA已受理了補充生物制品許可（sBLA）并正在進行優(yōu)先審查，其處方藥用戶收費法（PDUFA）目標(biāo)日期為2019年6月17日。

默克研究實驗室腫瘤學(xué)臨床副總裁Jonathan Cheng博士表示，“隨著繼續(xù)了解Keytruda對傳統(tǒng)上難以治療的晚期肺癌患者亞組的影響，很高興在今年的AACR會議上分享我們廣泛的肺癌臨床開發(fā)項目的重要數(shù)據(jù)。”

1）KEYNOTE-189研究的肝臟和腦轉(zhuǎn)移事后分析數(shù)據(jù)（摘要CT043）

該研究是一項關(guān)鍵性、隨機、雙盲、安慰劑對照研究，共入組616例既往未接受治療（初治）的轉(zhuǎn)移性非鱗狀NSCLC患者，這些患者不考慮其PD-L1腫瘤表達狀態(tài)，并且不存在EGFR或ALK基因組腫瘤畸變，也沒有接受過系統(tǒng)療法治療晚期疾病。該研究旨在評估Keytruda聯(lián)合化療（培美曲賽+鉑類化療[順鉑或卡鉑]）方案（n=410）的療效和安全性，并與化療（培美曲賽+鉑類化療[順鉑或卡鉑]）方案（n=206）進行對比。研究的兩個主要終點是總生存期（OS）和無進展生存期（PFS），次要終點包括總緩解率（ORR）和緩解持續(xù)時間（DOR）。

AACR 2018會議上公布的初步分析數(shù)據(jù)顯示，與單用化療組相比，Keytruda治療組OS表現(xiàn)出統(tǒng)計學(xué)意義和臨床意義的顯著改善，死亡風(fēng)險降低一半（中位OS：未達到 vs 11.3個月，HR=0.49[95%CI:0.38-0.64]，p＜0.0001）。此外，Keytruda治療組PFS也表現(xiàn)出顯著改善（中位PFS：8.8個月 vs 4.9個月，HR=0.52[95%CI:0.43-0.64]，p＜0.0001）。次要終點方面，Keytruda治療組ORR顯著提高（48% vs 19%，p＜0.0001），DOR實現(xiàn)延長（11.2個月 vs 7.8個月）。

事后分析評估了Keytruda聯(lián)合化療治療存在基線肝臟轉(zhuǎn)移（16%，n=66）或腦轉(zhuǎn)移（18%，n=73）患者的療效，中位隨訪時間為18.7個月。結(jié)果表明，與單用化療相比，Keytruda聯(lián)合化療可使肝臟轉(zhuǎn)移患者的死亡率降低38%（HR=0.62[95%CI:0.39-0.98]），可使腦轉(zhuǎn)移患者的死亡率降低59%（HR=0.41[95%CI:0.24-0.67]）。此外，Keytruda聯(lián)合化療也改善了PFS，肝臟轉(zhuǎn)移患者的疾病進展或死亡風(fēng)險降低了48%（HR=0.52[95%CI:0.34-0.81]），腦轉(zhuǎn)移患者的疾病進展或死亡風(fēng)險降低了58%（HR=0.42[95%CI:0.27-0.67]）。值得注意的是，這些分析并沒有針對多重性進行控制（25例患者同時存在肝臟轉(zhuǎn)移和腦轉(zhuǎn)移）。

意大利米蘭國立腫瘤研究所Marina Garassino博士評價稱，“伴有肝臟或腦轉(zhuǎn)移的晚期NSCLC患者預(yù)后一直很差。在這項事后分析中，與單用化療相比，無論基線時肝臟或腦轉(zhuǎn)移情況如何，Keytruda聯(lián)合化療提供了總體生存受益和無進展生存受益。這些探索性分析的發(fā)現(xiàn)與KEYNOTE-189研究的總體結(jié)果一致。”

2）KEYNOTE-158和KEYNOTE-028的SCLC匯總數(shù)據(jù)：（摘要#CT073）

兩項研究均為開放標(biāo)簽、非隨機、多隊列、“籃子”研究，在接受標(biāo)準(zhǔn)護理療法治療病情進展、但尚未接受免疫治療（即免疫療法初治）的多種類型晚期實體瘤（包括SCLC）患者中開展，評估了Keytruda作為單藥療法的療效和安全性。KEYNOTE-158研究包括了晚期SCLC患者，不考慮PD-L1腫瘤表達狀態(tài)；KEYNOTE-028研究包括了腫瘤表達PD-L1（綜合陽性評分[CPS]≥1）的SCLC患者。2項研究的主要終點均為ORR；次要終點包括PFS、OS和DOR。中位隨訪時間為7.7個月（范圍0.5-48.7）。

兩項研究中共有131例SCLC患者，納入此次匯總分析的是既往已接受≥2種方案病情進展的患者，共83例符合療效分析（KEYNOTE-158研究，n=64；KEYNOTE-028研究，n=19）。分析顯示，Keytruda單藥治療的ORR為19.3%（n=16，95%CI:11.4-29.4），其中2例患者實現(xiàn)完全緩解，14例例患者實現(xiàn)部分緩解。超過一半的（n=9/16）患者緩解持續(xù)時間在18個月或更長，中位DOR尚未達到（范圍：4.1至35.8+）。中位OS為7.7個月，12個月和24個月的OS率分別為34.3%和20.7%。中位PFS為2.0個月（95%CI:1.9-3.4），12個月和24個月的PFS率分別為16.9%和13.1%。

這些結(jié)果顯示，Keytruda單藥治療在既往已接受≥2種方案病情進展的晚期SCLC患者中表現(xiàn)出了良好的療效，并且緩解持久。此次匯總分析中，未發(fā)現(xiàn)新的安全信號。在既往已接受2種及以上治療方案的患者中，61%發(fā)生任何級別的治療相關(guān)不良事件（TRAE），2例患者發(fā)生5級TRAE導(dǎo)致了死亡，免疫介導(dǎo)的不良事件或輸注反應(yīng)發(fā)生在24%的患者中。

在全球范圍內(nèi)，肺癌是癌癥死亡的主要原因，每年死于肺癌的人數(shù)比死于結(jié)腸癌和乳腺癌的人數(shù)總和還要多。肺癌的2種主要類型是NSCLC和SCLC。NSCLC是最常見的肺癌類型，約占所有病例的85%，SCLC約占所有肺癌的10%-15%。在美國，任何階段NSCLC或SCLC患者的5年生存率估計分別為23%和6%。

默沙東擁有行業(yè)內(nèi)規(guī)模的免疫腫瘤學(xué)臨床研究項目，目前900多個臨床試驗正在各種癌癥和治療環(huán)境下研究Keytruda，該項目旨在了解Keytruda在癌癥中的作用、預(yù)測患者從Keytruda治療中獲益的因素，以及探索不同的生物標(biāo)志物。

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