腫瘤免疫治療重大突破！科學(xué)家們探索出抗癌新思路

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來(lái)源：貝殼社

2019-04-02

研究指出，在TME（腫瘤微環(huán)境）中，細(xì)胞外K+（鉀離子）的濃度增加，將使得T細(xì)胞處于類似饑餓的自噬狀態(tài)，并因此失去攻擊癌細(xì)胞的能力；而有趣的是，K+也將使得T細(xì)胞保持干性（stemness，干細(xì)胞樣特性），這又對(duì)過(guò)繼性T細(xì)胞治療的療效非常可觀。

近日，Science雜志上一篇以“T CELL RESCUE”為題的封面論文引起了業(yè)界的廣泛關(guān)注。

“拯救T細(xì)胞”，標(biāo)題簡(jiǎn)潔而醒目。該研究由美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院（NIH）和美國(guó)國(guó)立癌癥研究所（NCI）共同完成，癌癥免疫專家Nicholas Restifo博士參與并領(lǐng)導(dǎo)。

“該研究能夠幫助了解癌癥免疫療法的運(yùn)行機(jī)制，并可為創(chuàng)造高效、長(zhǎng)效的療法指明道路”，美國(guó)國(guó)家癌癥研究所（NCI）在官網(wǎng)這樣寫(xiě)道。

“饑餓”導(dǎo)致T細(xì)胞失去對(duì)癌細(xì)胞的攻擊力

繼化療、放療之后，以PD-1/PD-L1療法和CAR-T療法為代表腫瘤免疫治療開(kāi)始逐步走進(jìn)臨床，癌癥患者似乎再度看到一絲希望。

2017年，F(xiàn)DA先后批準(zhǔn)了兩項(xiàng)CAR-T產(chǎn)品，抗PD-1/PD-L1單克隆抗體藥物也有多款上市；2018年，腫瘤免疫治療獲醫(yī)學(xué)生理學(xué)諾貝爾獎(jiǎng)。

然而遺憾的是，希望依舊只屬于少數(shù)人。數(shù)據(jù)顯示，免疫療法的有效率為25%-30%，大部分癌癥患者對(duì)免疫療法并無(wú)反應(yīng)。拿CAR-T療法來(lái)說(shuō)，其對(duì)白血病、淋巴瘤的治療有一定效果，但在實(shí)體瘤的治療上，其目前還未見(jiàn)到更好成效。

T細(xì)胞被認(rèn)為能夠保護(hù)人體免受癌癥的攻擊，其通過(guò)淋巴和血液循環(huán)，在免疫器官和組織中發(fā)揮免疫功能。但值得注意的是，即使是對(duì)免疫治療沒(méi)有反應(yīng)的癌癥患者，其腫瘤周圍依舊能夠發(fā)現(xiàn)大量免疫T細(xì)胞，但是這些T細(xì)胞往往表現(xiàn)“安分”，并未能夠?qū)Π┘?xì)胞發(fā)動(dòng)攻擊，反而表現(xiàn)出“精疲力盡”，死亡，甚至被“策反”。

有科學(xué)家認(rèn)為，抗癌T細(xì)胞功能耗竭、反應(yīng)性能低與慢性抗原暴露、腫瘤特異性抗原表達(dá)不佳、缺氧、營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)或底物缺乏和/或腫瘤微環(huán)境(TME)中的其它抑制性機(jī)制密切相關(guān)。

此前，Nicholas Restifo博士團(tuán)隊(duì)就在研究中發(fā)現(xiàn)，死亡的癌細(xì)胞會(huì)釋放高濃度鉀離子，腫瘤周圍的T細(xì)胞則因此喪失攻擊癌細(xì)胞的能力。

在最新的science封面論文中，Nicholas Restifo博士團(tuán)隊(duì)通過(guò)對(duì)常規(guī)免疫治療失敗腫瘤的實(shí)驗(yàn)分析，進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)并解釋了其背后原因。原來(lái)，TME中不斷堆積的K+，如果濃度過(guò)高，就會(huì)嚴(yán)重影響T細(xì)胞的代謝，導(dǎo)致其營(yíng)養(yǎng)攝取和功能性能量受限，也就無(wú)法從周圍環(huán)境攝取營(yíng)養(yǎng)。沒(méi)有足夠營(yíng)養(yǎng)攝入的T細(xì)胞，自然對(duì)腫瘤無(wú)能為力。

K+能夠?qū)細(xì)胞產(chǎn)生多種影響

（圖片來(lái)源：science）

而處于“饑餓”中的T細(xì)胞將更容易導(dǎo)致自噬，從而進(jìn)一步將將細(xì)胞內(nèi)鉀離子釋放到細(xì)胞外，增加其濃度，并形成惡性循環(huán)。此外，高濃度K+還將使得可用于組蛋白修飾和進(jìn)行性分化所需的表觀遺傳輔因子缺乏，無(wú)法分化。因此，面對(duì)癌細(xì)胞蔓延與生長(zhǎng)，T細(xì)胞完全失去戰(zhàn)斗力，束手無(wú)策。

“干細(xì)胞狀態(tài)”T細(xì)胞有望提高腫瘤免疫治療效率

有趣的是，高濃度K+雖觸發(fā)了T細(xì)胞的“饑餓響應(yīng)”，但卻也觸發(fā)了T細(xì)胞的干細(xì)胞樣特征。

此次研究也表明，將T細(xì)胞暴露于高鉀環(huán)境或用藥物處理模擬高鉀效應(yīng)，有望使癌癥免疫治療更加有效。

近年來(lái)，新型免疫療法——“過(guò)繼性T細(xì)胞療法”開(kāi)始興起，其需從患者體內(nèi)分離出腫瘤浸潤(rùn)的免疫T細(xì)胞，在體外不斷擴(kuò)增，并將T細(xì)胞大軍輸回患者體內(nèi)，以求對(duì)腫瘤發(fā)起兇猛的攻擊。

該治療模式下，體外培養(yǎng)的T細(xì)胞能否保持干性成為能否成功的關(guān)鍵。

而此次研究發(fā)現(xiàn)，高濃度K+可使T細(xì)胞保持在“干細(xì)胞狀態(tài)”（stem-like state），在保持分裂的基礎(chǔ)上，其具有強(qiáng)大的自我復(fù)制的能力，以及分化潛能。因?yàn)樵诟邼舛菿+下，T細(xì)胞營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)吸收減少，導(dǎo)致功能性熱量限制狀態(tài)，該狀態(tài)可延長(zhǎng)細(xì)胞壽命，誘導(dǎo)自噬，提高線粒體質(zhì)量控制，支持干細(xì)胞活性。

研究中，Restifo博士團(tuán)隊(duì)將處于“干細(xì)胞狀態(tài)”中的T細(xì)胞從腫瘤中分離出來(lái)，在實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行大量擴(kuò)增，再進(jìn)行回輸治療。而結(jié)果顯示，這些干細(xì)胞狀態(tài)”的T細(xì)胞可以分化為進(jìn)攻腫瘤的殺傷性細(xì)胞。

在黑色素瘤小鼠體內(nèi)的試驗(yàn)中，研究人員從腫瘤組織中分離T細(xì)胞，在體外進(jìn)行高濃度K+處理擴(kuò)增，再回輸?shù)叫∈篌w內(nèi)。結(jié)果顯示，未接受任何T細(xì)胞治療的小鼠，20天內(nèi)全部死亡；接受普通T細(xì)胞輸注治療的小鼠，治療30多天后，死亡率約為80%；而輸注了經(jīng)過(guò)K+離子影響的T細(xì)胞的小鼠，30多天的存活率達(dá)到，并有效控制了腫瘤的發(fā)展。

經(jīng)過(guò)K+處理后，小鼠模型展現(xiàn)的驚人結(jié)果

（圖片來(lái)源：science）

最后，Restifo博士團(tuán)隊(duì)還通過(guò)利用特殊藥物營(yíng)造高濃度K+環(huán)境，該情況下同樣可以提高T細(xì)胞繼續(xù)生長(zhǎng)和消除腫瘤的能力。這意味著，該藥物可誘導(dǎo)T細(xì)胞呈現(xiàn)干細(xì)胞特性，或可提高腫瘤免疫療法的效率。

據(jù)悉，下一步，Restifo博士團(tuán)隊(duì)將對(duì)此新發(fā)現(xiàn)進(jìn)行進(jìn)一步臨床試驗(yàn)。

“目前只是解決了局部的問(wèn)題，如果把小鼠試驗(yàn)的時(shí)間從50天延長(zhǎng)到3個(gè)月以上，再進(jìn)行對(duì)比研究，或更有價(jià)值”，科院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院生物醫(yī)藥與技術(shù)研究所副所長(zhǎng)萬(wàn)曉春此前在接受記者采訪時(shí)如此分析。

讓我們期待Restifo博士團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步探索結(jié)果。

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