寶刀尚未老 新劍已開鋒——PD-1/PD-L1抑制劑的現(xiàn)狀和新機遇

       2018年似乎是中國的PD-1/PD-L1年，2018年6月15日O藥（納武利尤單抗）上市破冰后僅一個月，K藥（帕博利珠單抗）也打開了中國市場，國產(chǎn)藥企創(chuàng)新能力更是不俗，拓益（特瑞普利單抗）和達(dá)伯舒（信迪利單抗）在2018年末重磅亮相。面對中國這一廣闊的市場，各家藥企紛紛加速了PD-1/PD-L1抑制劑的研發(fā)速度，欲在這塊大蛋糕上分一杯羹。新產(chǎn)品、新試驗、新適應(yīng)癥，又會為腫瘤市場帶來怎樣的改變和沖擊呢？筆者總結(jié)了目前國內(nèi)外上市的和部分在研的PD-1/PD-L1抑制劑，包括新型多靶點二代PD-1/PD-L1抑制劑，以及這些藥物在中國和世界范圍內(nèi)開展臨床試驗的情況，希望和大家一起共同學(xué)習(xí)探討。

       一、PD-1/PD-L1抑制劑作用機制

       近一個世紀(jì)以來，人們對抗癌癥的努力主要集中在“強化/提高”免疫激活機制——根據(jù)已知的免疫分子機制開發(fā)各種類型的免疫療法，通過調(diào)節(jié)控制免疫調(diào)節(jié)和免疫激活機制來“促進(jìn)”免疫激活，以提高抗腫瘤免疫應(yīng)答的數(shù)量和質(zhì)量。這種通用方法的目的是激活和增強免疫反應(yīng)，所以我們把這種方法稱為“增強免疫療法”。這種“增強免疫療法”消除病毒和細(xì)菌等外來因素效果較好，但是對抗內(nèi)生癌癥效果并不理想——往往既達(dá)不到客觀緩解，還會引發(fā)免疫相關(guān)副作用。因為癌癥與免疫反應(yīng)的對抗并不僅僅是靠侵襲和體積快速增加等“物理襲擊”，更是借助“魔法攻擊”來延遲、改變甚至阻止抗腫瘤免疫，也就是我們所說的“免疫逃逸機制”，這種機制通常會破壞人體內(nèi)的抗腫瘤免疫力，導(dǎo)致腫瘤生長失去控制。

       因此阻斷這些免疫逃逸機制成為了癌癥免疫治療的新策略，這種新策略的目的是修復(fù)由于腫瘤誘導(dǎo)而失去的抗腫瘤免疫力，因此我們將其稱為“癌癥免疫正?；煼?rdquo;。第一個也是研究得最深入的免疫逃逸機制就是細(xì)胞程序性死亡（programmed cell death，PD）途徑。程序性死亡受體-1（programmed cell death protein- 1, PD- 1）是重要的免疫檢查點之一，通過與其兩個配體PD- L1和PD-L2的相互作用，促進(jìn)淋巴結(jié)內(nèi)抗原特異性T細(xì)胞凋亡，同時抑制調(diào)節(jié)性T細(xì)胞凋亡，在維持機體免疫耐受中發(fā)揮至關(guān)重要的作用。腫瘤細(xì)胞及腫瘤微環(huán)境通過上調(diào)PD-L1 表達(dá)并與腫瘤特異的CD8+T 細(xì)胞表面的PD-1結(jié)合，來限制宿主的免疫反應(yīng)，相當(dāng)于達(dá)到“免疫逃逸”。在腫瘤微環(huán)境中，炎癥因子的刺激同樣可以誘導(dǎo)PD-L1和PD-L2的表達(dá)，其中IFN-γ是最重要的刺激因子。而能夠識別腫瘤抗原的活化腫瘤浸潤性T淋巴細(xì)胞則是IFN-γ的重要產(chǎn)生者，這一過程被稱為“適應(yīng)性免疫抵抗”。因為PD-1僅在活化的T細(xì)胞表達(dá)，因此PD-1介導(dǎo)的抑制性信號僅作用于已產(chǎn)生腫瘤特異性反應(yīng)后的T細(xì)胞，即PD-1+CD8+T 細(xì)胞的功能被PD-1介導(dǎo)的抑制性信號阻斷，此過程被稱為“腫瘤特異性的T細(xì)胞選擇性抑制”通俗來講，也就是腫瘤可以抑制對自己產(chǎn)生“殺意”的T細(xì)胞。應(yīng)用PD-1免疫檢查點抑制劑后，將這一阻斷解除，腫瘤浸潤性CD8+T 細(xì)胞擴增，恢復(fù)了對腫瘤的識別和殺傷作用，達(dá)到抗腫瘤的效果。多個實驗表明：阻斷該途徑的療法能夠有效改善對多種腫瘤的抗腫瘤免疫應(yīng)答[1,2]。

       二、國內(nèi)外已上市PD-1/PD-L1抑制劑

       目前美國FDA和中國NMPA批準(zhǔn)上市的PD-1抑制劑均有3種，PD-L1抑制劑美國上市3種，中國尚無PD-L1單抗上市。目前在中美上市的PD-1/PD-L1抑制劑如下：

       上市最早的帕博利珠單抗和納武利尤單抗自2014年上市后銷售額便一路攀升，2017年當(dāng)年銷售總額分別達(dá)3,809.00萬美元和5,754.25萬美元，目前在中國上市未滿一年，考慮到國內(nèi)的廣大市場，2018年兩藥銷售總額可能會新上一個臺階。此前已在美國上市的avelumab、durvalumab和atezolizumab正在中國進(jìn)行上市臨床試驗，avelumab申請的適應(yīng)癥是NSCLC一線治療、實體瘤和食管鱗癌，durvalumab申請的是SCLC、NSCLC、肝細(xì)胞癌和實體瘤，atezolizumab則是肝細(xì)胞癌、尿路上皮癌和前列腺癌。

       特瑞普利單抗是首個在中國上市的中國自主研發(fā)的PD-1單抗，2018年12月17日獲批用于治療既往接受全身系統(tǒng)治療失敗后的不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者。此次批準(zhǔn)是基于已完成的中國晚期黑色素瘤II期研究有效性數(shù)據(jù)和7項臨床研究的安全性數(shù)據(jù)，臨床試驗結(jié)果顯示，治療既往接受全身系統(tǒng)治療失敗的不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者的客觀緩解率達(dá)17.3%，疾病控制率達(dá)57.5%， 1年生存率達(dá)69.3%。目前該藥正在開展與澤璟生物CM4307聯(lián)用治療晚期肝細(xì)胞癌的臨床研究，與CM082聯(lián)用治療既往未經(jīng)治療的局部進(jìn)展或轉(zhuǎn)移性黏膜黑色素瘤的臨床研究和聯(lián)合注射用紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）治療首診IV期或復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移三陰性乳腺癌的臨床研究。

       信迪利單抗是中國最新上市的PD-1單抗，批準(zhǔn)用于至少經(jīng)過二線系統(tǒng)化療的復(fù)發(fā)或難治性經(jīng)典霍奇金淋巴瘤的治療。該藥上市前就因其相較O藥和K藥具有明顯更優(yōu)越的性價比而廣受期待，可以想象或許在上市初期即會迎來一波高開高走。該藥也在擴展其他適應(yīng)癥，2019年1月，信迪利單抗聯(lián)合卡培他濱和奧沙利鉑一線治療不可切除的局部晚期、復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性胃及胃食管交界處腺癌的Ⅲ期臨床（ORIENT-16）完成首例患者給藥。

       三、國內(nèi)外在研PD-1/PD-L1抑制劑

       筆者整理了外企在研的17種PD-1抑制劑，其中只有諾華的Spartalizumab(PDR001)在華開展了臨床試驗，此外也整理了國內(nèi)自主研發(fā)的14種歸為中國1類新藥的PD-1抗體。這31種PD-1抑制劑如下：

       此外，筆者整理了外企在研的8種PD-L1抑制劑，其均未在華開展臨床試驗。而整理的國內(nèi)自主研發(fā)PD-L1抗體有13種，其中12種屬于中國一類新藥，還有山東步長制藥的CAMD-290處于臨床前研究階段。國內(nèi)新藥中由邁博斯生物研發(fā)的MSB-2311是一種重組人源化和Fc改造的抗PD-L1單抗，與PD-L1的結(jié)合有獨特的pH依賴性，是全球第一個有pH依賴性抗原結(jié)合的治療性PD-L1抗體。所整理的21種PD-L1抗體如下：

       不難看出，已經(jīng)獲批的PD-1/PD-L1抑制劑主要針對NSCLC、尿路上皮癌、黑色素瘤、非霍奇金淋巴瘤等，目前在研的藥物絕大多數(shù)則是針對實體瘤，其次是淋巴瘤。根據(jù)2019年國家癌癥中心最新報告，肺癌、肝癌、上消化系統(tǒng)腫瘤及結(jié)直腸癌、女性乳腺癌等依然是我國主要的惡性腫瘤。如果這些在研藥物最終的臨床試驗結(jié)果證明了對于這幾大腫瘤的明顯有效性，或許將面臨一個更廣闊的市場。

       四、雙/多靶點二代藥物

       PD-1抗體藥物雖然在多種癌癥治療中表現(xiàn)出良好的效果，但其尚存在許多不足，例如PD1單藥的一線總?cè)巳河行手挥写蟾?0%-30%，起效時間較慢等，因此許多臨床試驗將PD-1/PD-L1與傳統(tǒng)的化療和放療聯(lián)合治療。此外，PD-1/PD-L1抗體藥物與其他細(xì)胞抗體藥物的聯(lián)合治療也是新的開發(fā)方向。2018年11月28日Nature Reviews Drug Discovery上發(fā)表的《The cilinical trial landscape for PD1/PDL1 immune checkpoint inhibitors》指出，在2017年9月至2018年9月一年中活躍的臨床試驗有2250項，其中有1716項試驗的治療方案是PD-1/PD-1抗體與其他癌癥療法聯(lián)合，針對240種不同靶點，CTLA-4（cytotoxicT lymphocyte-associated antigen-4，細(xì)胞**T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原-4）是所有聯(lián)合靶點中最常見的[3]。但是雙藥聯(lián)合方案存在不良反應(yīng)較大、價格高等明顯的缺點，研發(fā)靶向多位點的藥物成為了各大公司的研發(fā)熱點，近年多種靶向“PD-1/PD-L1+其他靶點”的二代藥物相繼進(jìn)入臨床試驗，其中還有不少的國產(chǎn)研發(fā)藥。筆者整理了國內(nèi)外14種上市和在研多靶點特異性抗體，具體如下表所示：

       在這些合作靶點中，CTLA-4是第一個被發(fā)現(xiàn)可用于腫瘤免疫治療的免疫檢查點，LAG-3主要表達(dá)于活化的T 細(xì)胞和NK細(xì)胞表面，可抑制Th1細(xì)胞增殖和IFN-γ、IL-2 和TNF-α等細(xì)胞因子的分泌，還可抑制CD8+ T細(xì)胞活性，抑制細(xì)胞**作用，同時還是調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞發(fā)揮作用的必要因子，TIM-3也是重要的免疫調(diào)節(jié)因子[4]。理論上講，不同靶點的同時作用對與抗腫瘤免疫治療具有協(xié)同作用，然而是否能夠應(yīng)用于臨床還要期待更多臨床試驗的結(jié)果。

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