科學(xué)家找到新的胰腺癌潛在治療靶點(diǎn)

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來(lái)源：生物探索

2019-04-07

癌癥免疫療法是癌癥治療領(lǐng)域中發(fā)展最為迅速的領(lǐng)域。免疫檢查點(diǎn)抑制劑療法和CAR-T療法的出現(xiàn)為癌癥的治療模式帶來(lái)了革命性的變革。然而，進(jìn)一步擴(kuò)展癌癥免疫療法的應(yīng)用范圍需要讓這些治療模式更為安全有效并且能夠讓更多患者使用。

胰腺癌因其發(fā)生率高、生存期短的特點(diǎn)而被人們稱之為“癌癥之王”。一般胰腺癌患5年的存活率僅為8%，目前為止還未找到有效的治療手段。近日，Nature雜志上發(fā)表了一篇研究稱，德克薩斯大學(xué)的研究人員可能發(fā)現(xiàn)了治療胰腺癌的新潛在治療靶點(diǎn)。

作為資深作者和首席科學(xué)官兼基因組醫(yī)學(xué)教授的Giulio Draetta博士，開(kāi)發(fā)出一種先進(jìn)的方法用于追蹤胰腺癌細(xì)胞，了解癌細(xì)胞是如何重新排列其表面的蛋白質(zhì)的。

在90%以上的胰腺導(dǎo)管腺癌中都存在一種叫做KRAS的蛋白質(zhì)。通過(guò)Giulio Draetta博士的追蹤法，研究人員發(fā)現(xiàn)了一種稱為syndecan-1（SDC1）的蛋白質(zhì)，它會(huì)響應(yīng)來(lái)自突變體KRAS的信號(hào)移動(dòng)到細(xì)胞表面。

SDC1蛋白質(zhì)是促進(jìn)胰腺癌細(xì)胞生長(zhǎng)的關(guān)鍵

該研究進(jìn)一步解釋了SDC1在細(xì)胞表面的定位對(duì)于胰腺癌細(xì)胞上調(diào)巨胞飲是至關(guān)重要的，它能調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞增多癥，促使胰腺癌細(xì)胞生長(zhǎng)，可以說(shuō)SDC1蛋白質(zhì)是維持癌細(xì)胞生存與發(fā)展更的關(guān)鍵。所謂巨胞飲是細(xì)胞攝取營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)及其它液相大分子的特殊途徑，參與免疫反應(yīng)、病原菌侵襲等重要生物學(xué)過(guò)程。近年來(lái)發(fā)現(xiàn)癌細(xì)胞可以通過(guò)巨胞飲的方式攝取胞外蛋白質(zhì)及脂類代謝產(chǎn)物作為營(yíng)養(yǎng)來(lái)源，而阻斷胞飲作用可抑制腫瘤生長(zhǎng)。

盡管研究人員早已知道，突變KRAS在胰腺癌中有激活巨胞飲作用，但控制這一過(guò)程的分子機(jī)制仍是一個(gè)謎。Draetta博士的研究小組提供的證據(jù)表明，SDC1響應(yīng)來(lái)自KRAS的信號(hào)，積聚在細(xì)胞表面并誘導(dǎo)該途徑。

Draetta說(shuō)：“到目前為止，對(duì)大細(xì)胞增多癥的藥物抑制還沒(méi)有完成，針對(duì)SDC1在調(diào)節(jié)KRAS驅(qū)動(dòng)的胰腺癌中巨噬細(xì)胞增多癥中的關(guān)鍵作用，我們將進(jìn)行靶向治療干預(yù)的探索。”

KRAS信號(hào)誘導(dǎo)SDC1蛋白質(zhì)積聚

細(xì)胞表面或“表面體”是動(dòng)態(tài)的，細(xì)胞膜隨著來(lái)自細(xì)胞和外部環(huán)境的信號(hào)而移動(dòng)。在癌細(xì)胞中，基因突變會(huì)給細(xì)胞嚴(yán)格的指令，讓它們優(yōu)先選擇支持其不受控制生長(zhǎng)的途徑。

很多致癌過(guò)程都是在細(xì)胞表面開(kāi)始的，其中KRAS在物理上和功能上相互作用，可直接發(fā)出對(duì)惡性轉(zhuǎn)化和腫瘤維持至關(guān)重要的信號(hào)，直到現(xiàn)在對(duì)胰腺癌表面小體復(fù)雜性的認(rèn)識(shí)仍然存在著技術(shù)上的局限性。在KRAS信號(hào)傳導(dǎo)的情況下，胰腺癌表面組的功能和組成的遺傳控制仍然很大程度上未被探索。

功能表面組分析將SDC1標(biāo)識(shí)為胰腺癌依賴的表面蛋白 DOI: 10.1038/s41586-019-1062-1

Draetta的團(tuán)隊(duì)認(rèn)為，對(duì)KRAS突變?nèi)绾沃匦聝?yōu)先考慮細(xì)胞膜功能的詳細(xì)了解，將揭示胰腺癌細(xì)胞生存途徑的關(guān)鍵新細(xì)節(jié)。

由于KRAS突變?cè)谝?腺導(dǎo)管腺癌中如此頻繁，研究人員設(shè)計(jì)了一種方法來(lái)研究胰腺癌模型中的細(xì)胞表面，在該模型中KRAS可以開(kāi)啟或關(guān)閉。

研究人員發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞表面的蛋白質(zhì)隨著KRAS的表達(dá)而發(fā)生顯著的變化，而在表達(dá)KRAS時(shí)，SDC1是最豐富的蛋白質(zhì)之一。這是KRAS指示SDC1穿過(guò)細(xì)胞在表面完成其工作的第一個(gè)直接證據(jù)。通過(guò)使用不同的方法來(lái)阻止SDC1整合到細(xì)胞膜上，即使SDC1可能存在于細(xì)胞內(nèi)，它也只會(huì)在細(xì)胞吞噬細(xì)胞表面時(shí)上調(diào)微小細(xì)胞增多癥。

藥物開(kāi)發(fā)的困境

盡管了解KRAS在維持胰腺癌細(xì)胞存活方面的重要性，但研究人員在靶向KRAS方面遇到了困難。目前臨床上還沒(méi)有一種藥物能夠完全阻斷KRAS信號(hào)，從而殺死癌細(xì)胞。SDC1在KRAS的控制下作用為胰腺癌細(xì)胞提供能量，可以使具有這種侵襲性突變的腫瘤通過(guò)靶向SDC1來(lái)治療，并且其在細(xì)胞表面上的存在可能使其更容易受到治療干預(yù)。

Draetta說(shuō):“我們認(rèn)為，細(xì)胞表面是一個(gè)令人興奮的地方，可以尋找更多線索，了解癌細(xì)胞與正常細(xì)胞的根本區(qū)別。目前，針對(duì)SDC1的單克隆抗體正在對(duì)多發(fā)性骨髓瘤進(jìn)行檢測(cè)，這一科學(xué)步驟可能為胰腺癌的類似治療開(kāi)辟臨床研究。”

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