CAR-T免疫療法能徹底解決細胞因子嗎？

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來源：北京義翹神州

2019-03-28

細胞因子釋放綜合征（CRS）是CAR-T免疫治療中經常出現(xiàn)的不良反應，由于其會危及生命，因此成為了制約CAR-T細胞治療的一大障礙。

細胞因子釋放綜合征（CRS）是CAR-T免疫治療中經常出現(xiàn)的不良反應，由于其會危及生命，因此成為了制約CAR-T細胞治療的一大障礙。CRS一般出現(xiàn)在對人體完成CAR-T輸注后，體內的T細胞被激活，進行快速增值，引起許多細胞因子的過度級聯(lián)釋放，使人體內免疫細胞大量分泌細胞因子，造成嚴重的非特異性炎癥反應，出現(xiàn)發(fā)熱、血壓低、呼吸困難、凝血障礙等。

CRS作為CAR-T免疫療法中發(fā)生最頻繁、癥狀最突出的急性不良反應，變化多端、錯綜復雜，可能是由一種或多種細胞因子引起的，所以對細胞因子綜合征的研究大多都需要分析多種細胞因子的聯(lián)合作用。本文匯總近期頂級期刊的CRS研究進展，可以讓大家對CAR-T免疫療法了解更深刻。

Nature medicine：靶向IL-1能夠克服CAR-T治療過程的CRS

在這篇題為：“Monocyte-derived IL-1 and IL-6 are differentially required for cytokine-release syndrome and neurotoxicity due to CAR T cells”的文章中，研究人員發(fā)現(xiàn)CAR-T細胞在清除白血病細胞時會導致細胞因子綜合征，進一步研究證實單核細胞是CRS中IL-1和IL-6的主要來源，因此通過單核細胞耗竭或用單抗藥物阻斷IL-6受體可以預防CRS，IL-1受體拮抗劑不僅可以消除細胞因子釋放，還能清除神經**，顯著延長無白血病的存活期，為安全進行CAR-T細胞治療提供了新思路。

在本研究中，為了確定CAR-T細胞是否是CRS中細胞因子的主要來源，將CAR-T細胞與能夠分化單核細胞的白血病細胞進行共培養(yǎng)，在體外建立細胞因子釋放實驗。結果顯示GM-CSF和TNF-α通過CAR-T細胞特異性抗原識別而釋放，IL-1、IL-6、IL-8和CCR3/MIP-1α的產生需要單核細胞樣細胞（mTHP-1）。在單細胞水平上，單核細胞特異性表達高水平的IL-1B、IL-6、IL-8、CCL2、CCL8和CXCL10。

Nature medicine連發(fā)：再次證實IL-1和IL-6抑制劑可有效干預CRS

這一篇題為：“CAR T cell–induced cytokine release syndrome is mediated by macrophages and abated by IL-1 blockade”的文章，來自另一個科研團隊的獨立實驗結果。他們發(fā)現(xiàn)在小鼠模型中CAR-T回輸后2-3天就會發(fā)生CRS，并且CRS嚴重程度不是由CAR-T細胞產生的細胞因子介導，而是與巨噬細胞產生的IL-1和IL-6相關，因此可以用IL-6和IL-1抑制劑有效的預防細胞因子釋放綜合征。

研究人員利用CRS小鼠模型分析不同細胞因子的T細胞或宿主細胞來源，發(fā)現(xiàn)IL-6、IL-1是由內源性小鼠細胞產生的。T細胞來源的細胞因子在CRS細胞中缺乏活性，而來自巨噬細胞的IL-6、IL-1活性較高。結果證實細胞因子釋放綜合征是多細胞交叉作用引起的，并不僅僅是腫瘤細胞與CAR-T細胞的相互作用。

綜上所述，在進行CAR-T細胞免疫治療后，CRS所涉及的細胞因子多達幾十種，不僅包含主要有單核細胞或巨噬細胞分泌的細胞因子（IL-1、IL-6、IL-8、IL-10、IL-12、TNF-α、IFN-α、MCP-1、MIP-1α），還包含效應細胞因子（IFN-γ、IL-2、可溶性IL-2Rα、GM-CSF），因此，研究開展CRS研究需要的細胞因子種類會很多很多。義翹神州經過十多年的研發(fā)生產，已經成功表達近百種的細胞因子蛋白產品，并生產制備GMP級別的產品供科研或藥物研發(fā)生產使用。

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