治療阿茲海默病 我們還應該做些什么

       上周，渤?。˙iogen）和衛(wèi)材（Eisai）公司宣布提前終止該公司開發(fā)的β淀粉樣蛋白（Aβ）抗體aducanumab治療阿茲海默?。ˋD）患者的3期臨床試驗。自2003年以來，AD領(lǐng)域尚未出現(xiàn)任何獲批新藥，它成為了多項醫(yī)藥研發(fā)項目“折戟沉沙”的戰(zhàn)場。

       失望之余，無論是學術(shù)界還是工業(yè)界都在對研究和治療AD的策略進行反思。β淀粉樣蛋白假說在過去幾十年里一直是解釋AD成因最重要，也是接受實驗檢驗最多的理論。然而，基于這一假說的臨床療法紛紛在臨床試驗中敗下陣來，其中包括β分泌酶（BACE）抑制劑和靶向Aβ的抗體。這些療法雖然能夠成功降低Aβ水平或者消除大腦中β淀粉樣蛋白的沉積，但是對患者的認知能力的衰退卻沒有幫助。

       β淀粉樣蛋白假說已經(jīng)過時了么？在基礎研究領(lǐng)域，我們還應該做出哪些努力，才能幫助開發(fā)出更有效的療法？除了靶向Aβ之外，還有哪些療法值得關(guān)注？今天的這篇文章里，我們將結(jié)合公開資料和藥明康德對業(yè)界AD藥物研發(fā)專家進行的專訪，與讀者分享在這方面的思考和信息。

       β淀粉樣蛋白假說已經(jīng)過時了么？

       隨著靶向Aβ的多項療法在3期臨床試驗中敗下陣來，一個很常聽到的說法就是我們應該尋找靶向Aβ以外治療方法。這意味著β淀粉樣蛋白假說過時了么？然而不管是在科學研究領(lǐng)域還是在藥物開發(fā)領(lǐng)域，仍然有很多科學家對Aβ在AD中的作用深信不疑，他們的信心是來自哪里？

       β淀粉樣蛋白假說源于上世紀80年代，簡單地講，這一假說認為人體大腦中的Aβ的生成和降解過程之間的失衡導致大腦中Aβ的沉積，這引發(fā)的一系列級聯(lián)反應最終導致大腦神經(jīng)元的損傷和死亡。這是AD患者記憶和認知水平下降的根本原因。

       β淀粉樣蛋白假說是目前獲得科學證據(jù)支持最多的解釋AD成因的假說。而最有力的證據(jù)是對家族性早發(fā)AD病患者的研究。這些家族性早發(fā)AD患者由于APP，PSEN1和PSEN2基因上的突變而在60歲以前就會患上AD，而且這一遺傳機制為常染色體顯性遺傳，意味著只要攜帶一個拷貝的突變基因就幾乎必然患上AD。這三個基因中，APP編碼Aβ的前體，而PSEN1和PSEN2分別編碼切割APP蛋白的蛋白酶，這些致病的基因突變都導致Aβ生成的速度異常上升。對這些突變基因的研究幫助生成了一系列AD的小鼠模型。對患者大腦中Aβ沉積的檢測也表明，在這些早發(fā)AD患者中，Aβ的沉積區(qū)域與隨后大腦退行性病變發(fā)生的區(qū)域有非常緊密的聯(lián)系。因此，對于家族性AD患者來說，Aβ在致病機理方面的作用具有很強科學證據(jù)的支持。

       然而，因為APP，PSEN1和PSEN2基因上的突變而患上AD的患者只占AD患者總數(shù)的一小部分，95%以上的AD患者都屬于晚發(fā)型AD患者，他們在65歲之后才表現(xiàn)出AD癥狀，而且他們并不攜帶這些導致家族性早發(fā)AD患者發(fā)病的基因突變。雖然他們大腦中Aβ沉積的腦區(qū)和早發(fā)型AD患者類似，但是他們認知能力下降的時間跟大腦中出現(xiàn)Aβ沉積的時間相差非常遠。

       使用正電子掃描（PET）技術(shù)對AD患者大腦Aβ沉積的研究表明，大腦中的Aβ沉積可能在認知能力下降15年前就出現(xiàn)了，而且在很多健康老年人中也能夠發(fā)現(xiàn)高水平的Aβ沉積。在晚發(fā)型AD患者中，Aβ沉積出現(xiàn)的原因不再清晰，而它與認知能力下降之間的關(guān)系也沒有像早發(fā)型AD患者中那么強。對于晚發(fā)型AD患者來說，導致患病的風險因子是年齡，然后提高他們患病風險的遺傳因子為APOE和TREM2基因變異。這些風險因子與Aβ沉積沒有很強的關(guān)聯(lián)，從這個角度上講，靶向Aβ的多種療法在晚發(fā)型AD患者中未能成功并不是很令人意外的事。

       那么，是不是這就意味“β淀粉樣蛋白”假說是錯的，或者研究人員應該放棄靶向Aβ的療法，而轉(zhuǎn)向探索其它療法呢？因為晚發(fā)型AD成因的復雜性，科學界和工業(yè)界已經(jīng)在探索其它類型的療法，這是更全面地治療AD必須要走的道路。然而，靶向Aβ的療法卻不應該被扔進垃圾堆。對AD患者群的研究中可以發(fā)現(xiàn)，Aβ對AD病理發(fā)生的影響在AD患者群中表現(xiàn)出從大到小的譜系分布。在家族性早發(fā)AD患者中Aβ可以起到?jīng)Q定性的作用，而在晚發(fā)型AD患者中可能只是諸多風險因子中的一個。因此，對于那些Aβ在AD病理發(fā)生中起到主要作用的患者來說，靶向Aβ的療法仍然是治療他們的有效選擇。

       而這一患者群可能是檢驗靶向Aβ療法的人選，因為他們通常更為年輕，沒有年老帶來多種影響試驗檢測的復雜因素。而且，他們的發(fā)病過程更容易預期，讓研究人員可以提前進行干預性或預防性研究。這方面有名的例子就是羅氏（Roche）公司在哥倫比亞（Colombia）的一個社區(qū)進行的檢測crenezumab療效的試驗。

       Crenezumab是一款靶向Aβ的人源化單克隆抗體。在哥倫比亞的這個社區(qū)中，一部分家庭成員因為遺傳的基因變異，讓他們通常在45歲左右就會患上AD。這項臨床試驗力圖在這些患者表現(xiàn)出AD癥狀之前5年就對他們進行治療。根據(jù)基因泰克研究與早期開發(fā)負責人Mike Varney博士在今年舉行的藥明康德全球論壇上的描述，這項試驗可能需要10多年才能獲得結(jié)果。

       這一定程度上反映了開發(fā)治療或預防AD療法面對的挑戰(zhàn)。因為AD發(fā)病過程緩慢，如果以認知能力下降作為臨床試驗的終點，那么臨床試驗可能需要10多年才能獲得結(jié)果。而在發(fā)病之前找出這些早發(fā)型AD患者也不是一件容易的事，除了家族患病史以外，可能需要使用基因測序才能確認他們的患病風險。

       然而，隨著基因組測序應用范圍的擴展，找出攜帶特定基因變異，導致Aβ沉積在AD發(fā)病中起到關(guān)鍵性作用的患者將會變得越來越容易。而AD患者組織影響力的全球化也將幫助組織起這些患者，讓他們能夠幫助AD療法的研發(fā)和臨床試驗。對于靶向Aβ的在研療法來說，它們的未來可能基于對AD患者群的細分，找出最適合這一療法的患者群來進行個體化治療。

       對AD的科學研究還需要哪些突破？

       在渤健宣布停止aducanumab臨床試驗的新聞稿中，渤健首席執(zhí)行官Michel Vounatsos先生指出：“這條令人失望的消息再次向我們表明了治療阿茲海默病的復雜性。”即便對AD的科學研究已經(jīng)有幾十年的歷史，我們?nèi)匀贿€沒有澄清它的成因和發(fā)病機制。

       那么對于科學界來說，在基礎研究方面還需要做出哪些突破？

       構(gòu)建更能反映AD發(fā)病機制的動物和細胞模型

       近日，《自然》雜志推出了阿茲海默病系列，多位AD研究領(lǐng)域的專家撰文對AD的研究進行了不同層面上的盤點。對于研究AD來說，一大難點在于建立有效模擬AD發(fā)病的研究模型。目前的研究模型中大部分采用小鼠模型。它的優(yōu)點在于容易進行基因工程方面的改造，而且易于繁殖和飼養(yǎng)。然而野生型小鼠本身不會患上AD，因此需要將導致家族性AD的基因突變導入小鼠體內(nèi)，讓小鼠表現(xiàn)出AD的部分癥狀。

       對AD小鼠模型現(xiàn)狀的綜述表示，最初的轉(zhuǎn)基因小鼠模型由于基因插入基因組的位置不固定，基因表達水平也參差不齊，導致不同研究的可重復性不高。而近年來使用同源重組技術(shù)和基因編輯技術(shù)產(chǎn)生的小鼠模型，已經(jīng)顯著提高動物模型中轉(zhuǎn)基因表達水平的可重復性。綜述的作者提出，應該對所有的小鼠模型進行系統(tǒng)性地評估，檢測它們能夠在多大程度上反映出AD的發(fā)病過程。這將有助于選擇最適合研究AD的動物模型。他們也提出了一個評價AD動物模型的評分系統(tǒng)。

       而使用動物模型和體外模型研究AD最重要的一個挑戰(zhàn)是如何模擬衰老對AD的影響。很多AD模型模擬的AD類型更接近家族性早發(fā)AD患者，而不是大多數(shù)晚發(fā)型AD患者。從這個角度上講，動物實驗結(jié)果能夠證實Aβ的作用機制，然而研究結(jié)果卻不見得能夠轉(zhuǎn)化為成功療法。在動物實驗方面，科學家們已經(jīng)開始使用早老癥的動物模型來探索衰老對AD發(fā)病的影響。

       而在體外模型方面，使用人類誘導多能干細胞（iPSC）和轉(zhuǎn)分化（trans-differentiation）生成的細胞模型可能代表著更準確反映AD患者基因組構(gòu)成和表觀遺傳學特征的細胞模型。iPSC技術(shù)能夠從AD患者身上獲取細胞，重新分化成大腦中的神經(jīng)元和膠質(zhì)細胞，甚至構(gòu)建3維的腦組織，在培養(yǎng)皿中生成類器官。這一細胞模型的優(yōu)點是繼承了AD患者所有的基因組信息，更利于從基因水平分析AD的發(fā)病機理。

       而轉(zhuǎn)分化技術(shù)能夠?qū)幕颊攉@取的成纖維細胞或者其它類型的細胞通過化學因子的處理直接分化成神經(jīng)元或其它類型的細胞。這一技術(shù)的優(yōu)勢在于，它保存了細胞的表觀遺傳學特征。細胞的衰老不但反映在基因組中突變的積累，也反映在DNA甲基化修飾等表觀遺傳學改變上。而這項技術(shù)構(gòu)建的模型能夠保存衰老在細胞表觀遺傳學特征上留下的“痕跡”，從而幫助科學家們分析衰老對AD發(fā)病機制的影響。

       檢測AD生物標志物的成像技術(shù)

       使用非侵入性的成像手段檢測大腦中與AD相關(guān)的化合物水平和大腦功能已經(jīng)得到了迅速的發(fā)展。目前，使用PET技術(shù)，已經(jīng)可以對大腦中Aβ和tau蛋白的沉積進行檢測。而且，PET可以用于檢測大腦的葡萄糖代謝水平，這與大腦的細胞活性相關(guān)。而結(jié)構(gòu)性MRI可以精確檢測大腦體積。這些研究已經(jīng)勾畫出大腦Aβ和tau蛋白沉積發(fā)生和擴展的各個階段，并且可以將這些變化與大腦的功能和結(jié)構(gòu)變化進行對照，從而為推斷Aβ和tau蛋白在AD發(fā)病過程中的作用提供證據(jù)。

       而結(jié)構(gòu)性MRI和檢測代謝水平的PET技術(shù)的缺陷在于這些檢測并沒有針對特定細胞類型，這些技術(shù)檢測到的變化是神經(jīng)細胞和膠質(zhì)細胞變化的綜合結(jié)果。而最新的技術(shù)突破已經(jīng)開始讓科學家們能夠檢測神經(jīng)突觸的變化。

       對于AD的疾病發(fā)生來說，神經(jīng)突觸的丟失是AD發(fā)病的一個重要標志，不少在研療法基于防止神經(jīng)突觸的丟失或者增強神經(jīng)突觸的再生。發(fā)展非侵入性檢測大腦神經(jīng)突觸活性或數(shù)量的成像方法可能為研究人員提供一個不依賴于傳統(tǒng)認知能力檢測的新臨床終點，從而加快在研療法的臨床試驗過程。發(fā)現(xiàn)能夠可靠預測AD認知能力改變的生物標志物對AD的基礎研究和臨床開發(fā)都非常重要。FDA頒布的關(guān)于阿茲海默病的臨床指南中表示，如果生物標志物能夠合理地預測臨床益處，F(xiàn)DA可以把生物標志物作為替代終點，加速批準AD在研療法。

       靶向Aβ以外的在研療法

       除了靶向Aβ以外，近年來的靶向其它信號通路的在研療法也不斷進入臨床研究。根據(jù)“UsAgainstAlzheimer’s”組織2018年發(fā)布的一份報告，在進入2期臨床試驗中的在研藥物中，有16%的藥物靶向tau蛋白。AD的成因雖然復雜而且沒有得到完全澄清，但是最終認知能力的下降是基于神經(jīng)突觸的消失和神經(jīng)退行性病變的產(chǎn)生。因此，靶向影響神經(jīng)突觸功能或神經(jīng)細胞生存的信號通路不但可能緩解AD癥狀，而且可能會對其它神經(jīng)退行性疾病產(chǎn)生療效。

       刺激神經(jīng)突觸再生

       神經(jīng)突觸的丟失是介導AD患者認知能力下降和記憶喪失的生物學機制，因此防止神經(jīng)突觸的喪失或者增強神經(jīng)突觸的再生是多家公司研發(fā)的方向。例如Neurotrope公司的bryostatin是一種強力的PKC?激活劑，它在動物實驗中能夠恢復神經(jīng)突觸數(shù)量并且促進突觸的成熟。在今年年初發(fā)布的包含150名晚期AD患者的2期臨床試驗中，這款在研療法能夠提高患者的認知表現(xiàn)。

       而M3 Biotechnology公司的在研療法NDX-1017是一種口服，可穿越血腦屏障的小分子化合物，它能夠以高親和力于肝細胞生長因子（HGF）相結(jié)合，促進HGF的二聚化和其受體c-Met的激活。這可以刺激大腦海馬回區(qū)域神經(jīng)元的神經(jīng)突觸生成。

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