君實生物免疫治療生物藥BTLA單抗在美臨床試驗獲受理

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來源：醫(yī)谷

2019-03-25

3月25日，君實生物宣布開發(fā)出全球首個（First in human, FIH）特異性針對B-和T-淋巴細胞衰減因子（BTLA）的重組人源化IgG4κ單克隆抗體（TAB004，或JS004）。其新藥臨床試驗申請（IND）已于3月22日獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）受理，擬適用于晚期不可切除或轉移性實體瘤的治療，包括PD-1抗體耐藥患者。

BTLA是2003年發(fā)現(xiàn)的表達于活化T、B淋巴細胞的一個重要的免疫檢查點分子，與其他免疫檢查點分子如PD-1和CTLA-4具有類似的結構（單一的免疫球蛋白可變區(qū)IgV細胞外結構域）和相近的細胞內的信號傳導機制（胞質內兩個ITIM結構域募集活化SHP-1和SHP-2磷酸酶抑制淋巴細胞功能）。

TNF受體家族的HVEM（Herpesvirus entry mediator，皰疹病毒進入中介體）在2005年被鑒定為BTLA的配體，廣泛地表達于人體免疫細胞，如T細胞、B細胞、NK細胞、髓樣細胞和樹突細胞，以及多種腫瘤細胞（包括非小細胞肺癌、黑色素瘤、結腸直腸癌和淋巴瘤）。

在正常生理情況下，BTLA與其配體HVEM結合后，可以抑制體內淋巴細胞的過度活化，防止免疫系統(tǒng)對自身的損傷。而在肺癌、黑色素瘤、結腸直腸癌和淋巴瘤等腫瘤細胞通過高表達HVEM，與腫瘤特異的殺傷性淋巴細胞表達的BTLA結合后，可抑制淋巴細胞的免疫功能。HVEM的腫瘤高表達與不良預后相關聯(lián)。

在黑色素瘤患者來源的細胞體外試驗中發(fā)現(xiàn)，BTLA和PD-1通路的共同阻斷顯著增加腫瘤特異的殺傷性淋巴細胞的數(shù)量和功能，遠優(yōu)于單獨的PD-1阻斷效果，表明BTLA通路在腫瘤微環(huán)境的激活是PD-1抗體的潛在耐藥機制之一。

這些結果顯示，對于BTLA免疫檢查點分子的阻斷，可以進一步改善淋巴細胞功能，尤其是和抗PD-1單抗聯(lián)合使用時，有可能進一步提高免疫檢查點阻斷治療的療效，擴大免疫治療地受益人群。

君實生物開發(fā)出地全球首個特異性針對BTLA的重組人源化單克隆抗體JS004，擬適用于晚期不可切除或轉移性實體瘤（包括淋巴瘤）的治療。體外和體內研究表明，JS004可以促進腫瘤特異性T淋巴細胞增殖和提高淋巴細胞功能，在BTLA人源化小鼠的腫瘤模型里減輕腫瘤負荷并提高存活率。

據(jù)君實生物方面表示，計劃在PD-1抗體耐藥的實體瘤病人里展開JS004一期爬坡試驗，并在一期擴展組進行與特瑞普利單抗（抗PD-1單抗）的聯(lián)合治療的嘗試。

君實生物于2012年12月由多名畢業(yè)于中美兩國知名學府、具有豐富跨國科技成果轉化及產業(yè)經驗的團隊創(chuàng)辦。

君實生物以開發(fā)治療性抗體為主，專注于創(chuàng)新單克隆抗體藥物和其他治療性蛋白藥物的研發(fā)與產業(yè)化，擁有豐富的在研產品管線，包括15個創(chuàng)新藥，1個生物類似物，是第一家獲得抗PD-1單克隆抗體NMPA上市批準的中國公司，也是國內首家就抗PCSK9單克隆抗體和抗BLyS單克隆抗體取得NMPA的IND申請批準的中國公司。目前在全球擁有超過七百名員工，分布在美國舊金山和馬里蘭，中國上海、蘇州和北京。

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