TGF-β+PD-(L)1聯(lián)合，多靶點(diǎn)聯(lián)合治療腫瘤將成未來(lái)主題

       葛蘭素史克與德國(guó)默克宣布進(jìn)行合作，共同開(kāi)發(fā)和商業(yè)化M7824藥物。這是一種TGF-β+PD-L1雙靶藥物，也是TGF-β靶點(diǎn)研究進(jìn)程最快的一種藥物。

       TGF-β在晚期惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展中扮演著不可忽視的角色。近年來(lái)，隨著PD-1/PD-L1靶向藥物的大熱，TGF-β作為重要的抗癌靶點(diǎn)，再次獲得了諸多關(guān)注。有很多藥企都開(kāi)始向TGF-β抗體藥物方向布局。其中最快的當(dāng)屬德國(guó)默克的M7824，已經(jīng)進(jìn)入了Ⅱ期臨床階段。葛蘭素史克也看準(zhǔn)了這一商機(jī)投入大量資金與德國(guó)默克聯(lián)合開(kāi)發(fā)這款藥物。而在TGF-β的抗體藥物研發(fā)中，多數(shù)企業(yè)都選擇了TGF-β與PD-1/PD-L1的聯(lián)合療法。這樣的多靶點(diǎn)聯(lián)合治療很可能會(huì)成為未來(lái)靶向藥物研發(fā)的主要方向。

       圖：TGF-β信號(hào)通路的結(jié)構(gòu)

       TGF-β信號(hào)通路在胚胎和人體的生長(zhǎng)發(fā)育過(guò)程中扮演著重要的角色。科學(xué)家們也已經(jīng)對(duì)TGF-β信號(hào)通路的構(gòu)成進(jìn)行了多年的研究。TGF-β是一種信號(hào)蛋白，很多胞外信號(hào)都會(huì)影響TGF-β基因的表達(dá)，如葡萄糖濃度、氧化壓力和部分細(xì)胞因子等。在經(jīng)典的TGF-β信號(hào)通路中，TGF-β在細(xì)胞中表達(dá)后，會(huì)被釋放到細(xì)胞外內(nèi)環(huán)境中，通過(guò)與膜上受體TGFβRII（簡(jiǎn)寫(xiě)為T(mén)βRII）結(jié)合，激活TβRII，使其與TGFβRI(簡(jiǎn)寫(xiě)為T(mén)βRI)結(jié)合形成復(fù)合體。

       被激活的TβRI/TβRII復(fù)合體會(huì)磷酸化下游的Smad2和Smad3。被磷酸化的Smad2和Smad3會(huì)與另一Smad家族蛋白Smad4結(jié)合，形成磷酸化的Smad2/3/4復(fù)合體。磷酸化的Smad2/3/4復(fù)合體進(jìn)而入核，調(diào)控下游靶基因的表達(dá)情況。

       TGF-β下游調(diào)控著一系列與細(xì)胞黏性相關(guān)的蛋白。在腫瘤微環(huán)境中TGF-β含量的上升將降低細(xì)胞黏性，從而促進(jìn)腫瘤的上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）過(guò)程。這一過(guò)程是腫瘤轉(zhuǎn)移的開(kāi)端。因此TGF-β信號(hào)的高表達(dá)往往與免疫逃避、治療抵抗和較差的預(yù)后相關(guān)聯(lián)。在多種惡性腫瘤樣本中，都可以觀察到TGF-β信號(hào)通路相關(guān)因子的表達(dá)上升，并且其表達(dá)情況和癌癥轉(zhuǎn)移乃至患者預(yù)后都有著密切的聯(lián)系。

       然而在另一方面，TGF-β的另一部分下游靶點(diǎn)則起著阻斷細(xì)胞周期，抑制細(xì)胞增殖的作用。因此，TGF-β在腫瘤進(jìn)展中同時(shí)扮演著促進(jìn)轉(zhuǎn)移和抑制腫瘤生長(zhǎng)的角色。這樣的角色定位，使得學(xué)術(shù)界長(zhǎng)期以來(lái)對(duì)于要不要使用TGF-β作為藥物靶點(diǎn)治療癌癥一直存有爭(zhēng)議。在迄今為止的TGF-β靶向藥的臨床應(yīng)用過(guò)程中，抑制TGF-β信號(hào)通路對(duì)患者的疾病進(jìn)展和預(yù)后都起到了積極作用。因此對(duì)于抑制TGF-β產(chǎn)生負(fù)面效應(yīng)的顧慮也就不攻自破。

       聚焦中心：TGF-β與PD-1/PD-L1雙管齊下

       TGF-β靶向藥物與PD-1/PD-L1靶向藥物聯(lián)合使用是目前TGF-β藥物臨床試驗(yàn)最主要的方向。PD-1/PD-L1是時(shí)下最火的靶向藥物，但是藥物使用中產(chǎn)生的藥物抵抗問(wèn)題卻難以被消除。這也是目前有關(guān)PD-1/PD-L1藥物的研究中最受關(guān)注的部分。有很多研究已經(jīng)證實(shí)了，TGF-β信號(hào)通路在腫瘤對(duì)PD-1/PD-L1藥物的抵抗中扮演著重要角色，TGF-β很可能通過(guò)誘導(dǎo)Tregs（調(diào)節(jié)性T細(xì)胞）和抑制效應(yīng)T細(xì)胞來(lái)影響腫瘤微環(huán)境的平衡。

       2016年發(fā)表在《Cell》上的一篇文章中，研究者們?cè)诋a(chǎn)生PD-1藥物抵抗的患者樣本中發(fā)現(xiàn)了TGF-β信號(hào)通路相關(guān)因子的明顯上調(diào)。在2018年，《Nature》上曾發(fā)表了兩篇相關(guān)論文，分別在轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌和轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌小鼠模型中，證實(shí)了同時(shí)抑制TGF-β/TβR和PD-L1可以有效的抑制小鼠腫瘤的轉(zhuǎn)移，并提高小鼠生存率。這一系列科研成果都表明了，抑制TGF-β信號(hào)通路可能會(huì)提高PD-1/PD-L1靶向藥物的治療效率。

知名藥企紛紛布局

       圖：已經(jīng)進(jìn)入臨床階段的TGF-β靶向藥物

       目前已經(jīng)有很多藥企在向TGF-β相關(guān)的靶向藥物方面布局。動(dòng)脈新醫(yī)藥查詢(xún)后發(fā)現(xiàn)，進(jìn)入臨床階段的藥物共有9種，其中以德國(guó)默克的M7824最快，已經(jīng)進(jìn)入了Ⅱ期臨床階段。在進(jìn)入臨床階段的9種藥物中，有6種都選擇PD-1/PD-L1與TGF-β/TβR雙管齊下，足見(jiàn)抗體藥物聯(lián)合治療在未來(lái)生物醫(yī)藥發(fā)展中的重要性。

       在這些藥物的臨床試驗(yàn)上，也分別選擇了不同的試驗(yàn)方法。德國(guó)默克的M7824在Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，直接選擇了與美國(guó)默沙東靶向PD-1的Keytruda進(jìn)行頭對(duì)頭試驗(yàn)，以充分證實(shí)自己的藥效；賽諾菲的SAR439459和艾伯維的ABBV-151都選擇了與PD-1靶向藥的聯(lián)合療法，并在臨床試驗(yàn)中，專(zhuān)門(mén)招募抗PD-1/PD-L1治療失敗的患者進(jìn)行臨床試驗(yàn)；而輝瑞的PF-06952229和Isarna的Trabedersen則選擇針對(duì)TGF-β高表達(dá)的患者進(jìn)行單一治療。

       進(jìn)展最快的藥物：M7824

       M7824(bintrafusp alfa)是德國(guó)默克的在研新藥，是一種抗PD-L1/TGF-β的融合蛋白，即這種藥物同時(shí)具有靶向PD-L1和靶向TGF-β的功能，因此又被有些人稱(chēng)為“升級(jí)版PD-(L)1抗體藥物”。

       圖：M7824的機(jī)理研究

       M7824在臨床之前就已經(jīng)進(jìn)行了多方面的藥理研究，從基礎(chǔ)機(jī)理角度證實(shí)了其對(duì)PD-L1和TGF-β的雙重抑制作用。如預(yù)想的一樣，M7824和avelumab（輝瑞和德國(guó)默克聯(lián)合開(kāi)發(fā)的PD-L1抗體藥物）有幾乎一樣的PD-L1結(jié)合效率。并且在小鼠實(shí)驗(yàn)中，M7824也表現(xiàn)出了同樣優(yōu)秀的PD-L1特異性結(jié)合能力。而在另一方面，M7824與avelumab在TGF-β的調(diào)節(jié)能力上表現(xiàn)出了明顯的差距。在M7824的作用下，胞外基質(zhì)中的TGF-β1含量有明顯降低。同時(shí)，M7824可以有效的降低TGF-β下游Smad2的luciferase信號(hào)，并且可以明顯的抑制SMAD2和SMAD3的磷酸化水平。

       圖：M7824的Ⅰ期臨床研究情況

       2018年6月初，在美國(guó)臨床腫瘤協(xié)會(huì)年會(huì)(ASCO)上，M7824公布了兩項(xiàng)關(guān)鍵臨床數(shù)據(jù)。其中一項(xiàng)臨床試驗(yàn)是對(duì)晚期非小細(xì)胞肺癌患者使用每?jī)芍?200mg劑量的M7824。在此項(xiàng)研究中，M7824的治療有效率明顯高于PD-1的歷史數(shù)據(jù)，在PD-L1高表達(dá)患者中有效率甚至達(dá)到了71.4%。另一項(xiàng)臨床試驗(yàn)中，通過(guò)對(duì)17位HPV相關(guān)癌癥患者使用不同劑量的M7824進(jìn)行治療，總體有效率高達(dá)41.7%。而PD-1抑制劑針對(duì)此類(lèi)患者的有效率一般只有15%到20%。

       Ⅰ期臨床試驗(yàn)的優(yōu)秀結(jié)果極大的鼓舞了研究人員的信心。2018年9月，M7824開(kāi)始了進(jìn)一步的Ⅱ期臨床試驗(yàn)，并直接選擇與Keytruda進(jìn)行頭對(duì)頭試驗(yàn)。這項(xiàng)國(guó)際多中心試驗(yàn)預(yù)計(jì)招募試驗(yàn)人員1500人，其中預(yù)計(jì)在中國(guó)北京、上海和廣州的四家醫(yī)院招募30名患者入組試驗(yàn)。

       目前這款藥物的研發(fā)進(jìn)展也已經(jīng)受到了FDA的關(guān)注。2018年12月，F(xiàn)DA授予M7824治療膽管癌的孤兒藥資格，這意味著M7824在美國(guó)境內(nèi)進(jìn)行的一系列未來(lái)研發(fā)工作都將順風(fēng)順?biāo)?。同時(shí)M7824在國(guó)內(nèi)也已經(jīng)申報(bào)了兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)，其中一項(xiàng)已經(jīng)在2018年12月審批通過(guò)。

       2019年2月，看到了M7824潛力的葛蘭素史克與德國(guó)默克宣布進(jìn)行合作，共同開(kāi)發(fā)和商業(yè)化M7824。該項(xiàng)目的估值將達(dá)到37億歐元。根據(jù)協(xié)議，默克集團(tuán)將獲得3億歐元（3.4億美元）的預(yù)付款，并有資格獲得由M7824肺癌項(xiàng)目高達(dá)5億歐元（5.66億美元）的撥款。此外，默克集團(tuán)還能從葛蘭素史克獲得高達(dá)29億歐元（33億美元）的資金支持。兩家公司將共同進(jìn)行新技術(shù)的開(kāi)發(fā)和商業(yè)化，合作項(xiàng)目的所得利潤(rùn)和成本將平等分?jǐn)偂?/p>

       多靶點(diǎn)聯(lián)合治療將成未來(lái)生物醫(yī)藥行業(yè)的主旋律

       靶向藥在近幾年的迅速發(fā)展讓投資人們趨之若鶩。在2018年銷(xiāo)量前十的藥物中，有9種都是靶向藥，剩下的一種是**。但是在靶向藥的實(shí)際使用過(guò)程中，單一靶點(diǎn)逐漸無(wú)法滿足多數(shù)患者的治療需求，比如對(duì)治療不敏感或產(chǎn)生藥物抵抗。如果在此時(shí)引入另一靶點(diǎn)同時(shí)起效，則很有可能會(huì)大幅改善患者的治療情況。雙特異性抗體或多種靶向藥物的聯(lián)合治療，都是以這種思路來(lái)完善目前的治療體系，并且已經(jīng)有相應(yīng)的治療方案通過(guò)FDA審批上市?？梢灶A(yù)見(jiàn)的是，在未來(lái)的生物醫(yī)藥領(lǐng)域發(fā)展中，除了繼續(xù)增加靶點(diǎn)數(shù)量，多靶點(diǎn)聯(lián)合治療將稱(chēng)為靶向藥物研究的主要方向之一。