慢性病、持久戰(zhàn)：AZN發(fā)表達格列凈二級預(yù)防數(shù)據(jù)

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作者：路人丙來源：美中藥源

2019-03-19

AZN在美國新奧爾良召開的ACC年會上公布了其SGLT2抑制劑達格列凈（商品名FARXIGA）上市后三期臨床DECLARE-TIMI 58的兩個亞組分析結(jié)果。

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AZN在美國新奧爾良召開的ACC年會上公布了其SGLT2抑制劑達格列凈（商品名FARXIGA）上市后三期臨床DECLARE-TIMI 58的兩個亞組分析結(jié)果。在標準療法背景上、有心梗歷史糖尿病患者中，達格列凈比安慰劑多降低16%主要心血管事件（MACE）。達格列凈也比安慰劑顯著降低心衰住院風(fēng)險，左心室射血不足患者降低36%、正?；颊呓档?4%。這是17，000糖尿病患者參與的DECLARE試驗事先設(shè)定的兩個亞組分析，該試驗總結(jié)果去年已經(jīng)公布。在整個試驗人群中達格列凈比安慰劑未增加MACE風(fēng)險但并無收益，不過降低17%的心血管死亡和住院風(fēng)險。今天AZN股票創(chuàng)歷史新高。

藥源解析

SGLT2抑制劑的開發(fā)和競爭是個復(fù)雜而漫長的故事，聽我慢慢道來。糖尿病的表征是血糖升高，但二型糖尿病的核心問題是細胞對胰島素失敏，所以通過增加胰島素靈敏度而降糖被認為是一個相對全面的策略。SGLT2負責(zé)葡萄糖在腎臟的重吸收，抑制SGLT2只是令更多血糖從尿中流失。因為沒有解決血糖被細胞吸收問題所以這個策略當年并非人人都看好，臨床試驗中SGLT抑制劑與其它機理藥物降糖水平類似，尿路感染、膀胱癌風(fēng)險曾令達格列凈第一次FDA上市申請被拒。強生的坎格列凈是第一個美國上市的SGLT2抑制劑，達格列凈在施貴寶和AZN的推動下第二個在美國上市。后來施貴寶把整個糖尿病業(yè)務(wù)賣給AZN而專心開發(fā)腫瘤藥物，所以現(xiàn)在達格列凈已經(jīng)和施貴寶沒有關(guān)系。

當時禮來和BI的恩格列凈處于第三的位置，還因為生產(chǎn)問題被延遲上市、哥倆花了幾個億才解決污染問題。當時糖尿病競爭最激烈的領(lǐng)域是DPP4抑制劑，禮來和BI只排名第四，所以在SGLT2這個本來就不太看好的領(lǐng)域排第三肯定不是什么好事。這個時候奇跡出現(xiàn)了，2015年禮來和BI宣布恩格列凈在一個叫做EMPA-REG OUTCOME的前瞻性臨床試驗中顯著降低心血管事件。這是歷史上降糖藥物第一次顯示可以降低心血管事件，以前的降糖藥、包括DPP4抑制劑只能安全降糖。這個結(jié)果令整個SGLT家族有了出人頭地的希望，很快FDA把心血管收益加入恩格列凈標簽。第一個上市的坎格列凈也在CANVAS試驗中顯示的心血管收益，后來獲得該標簽。默沙東則把Ertugliflozin正在進行的安全性試驗人數(shù)翻倍改成療效試驗。

AZN在這種激烈競爭之下必須做出反應(yīng)。雖然達格列凈是第一個上市的SGLT2抑制劑（歐洲）、在美國也是僅晚于坎格列凈，但在CV收益上卻落后了。這時候AZN采用了一個冒險的策略，在CVOT試驗中招募了60%的無心臟病史糖尿病患者，而恩格列凈試驗患者都有心臟病史、坎格列凈試驗患者70%有心臟病史。毫無疑問輕度患者出現(xiàn)嚴重MACE幾率更低、看到療效機會更小，事實上達格列凈在DECLARE整個人群并未顯示降低CV風(fēng)險。但是AZN在DECLARE試驗揭盲前加入了第二個終點，即心血管死亡和住院。這是和Imfinzi的Pacific試驗一樣的神來之筆，因為達格列凈達到了這個終點。雖然對死亡影響不大、主要是降低了住院事件下降，但這令達格列凈成為在一級預(yù)防成為數(shù)據(jù)最完整的SGLT2抑制劑，去年達格列凈銷售增長30%。今天的這兩個亞組分析結(jié)果也令該產(chǎn)品在二級預(yù)防有了與恩格列凈的競爭資本，坎格列凈雖然也降低CV風(fēng)險但因增加截肢風(fēng)險去年銷售反而下降了20%。

到現(xiàn)在為止業(yè)界也不清楚SGLT2抑制劑從哪練就的這個武功，但基本肯定與降糖無關(guān)。因為CV療效從開始用藥就出現(xiàn)，而且收益主要來自對心衰的影響，血糖影響沒這么快速、也不應(yīng)該這么狹窄。當然心衰本身也是一個非常難控制的疾病、這個療效不能小看。過去20年只有Entresto是個重要心衰新產(chǎn)品，曾被基于厚望的Serelaxin已經(jīng)退役。SGLT2也改變了安全降糖就可以橫行霸道的江湖規(guī)矩，現(xiàn)在心血管收益已經(jīng)成為糖尿病治療的新方向，后來GLP激動劑也多次顯示有CV收益但不是來自心衰。SGLT2這個最簡單粗暴的降糖機理反而成為第一個顯示心血管收益的糖尿病藥物出人意料，與此類似在IO領(lǐng)域組合藥物開發(fā)中PD-1/化療組合也比其它更優(yōu)雅的組合效果更好。現(xiàn)在新藥發(fā)現(xiàn)的理性成分還很有限，設(shè)計與產(chǎn)出之間的巨大黑洞雖然多數(shù)情況令廠家欲哭無淚、但偶爾也會發(fā)生SGLT2這樣的浪漫故事。這個故事也說明復(fù)雜疾病藥物的競爭并非一球定勝負，暫時落后仍有翻盤機會、要做好打持久戰(zhàn)的準備。

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