開(kāi)發(fā)治療阿茲海默?。ˋD）的有效療法一直是一個(gè)艱巨的挑戰(zhàn)。在阿茲海默病藥物研發(fā)的歷史上充滿了各種各樣的失敗和挫折，阿茲海默病仍然在困擾日漸增多的老年人群，而治愈這一復(fù)雜疾病的“神奇子 彈”似乎還未被發(fā)現(xiàn)。
AZTherapies的首席執(zhí)行官David Elmaleh博士采用了一種現(xiàn)實(shí)的策略來(lái)延緩這一疾病的進(jìn)展，幫助疾病患者管理他們的生活。該公司的主打產(chǎn)品ALZT-OP1是一種組合療法，目前在3期臨床試驗(yàn)中治療早期阿茲海默病患者，這一試驗(yàn)預(yù)計(jì)在2020年匯報(bào)試驗(yàn)數(shù)據(jù)。
Elmaleh博士和他的團(tuán)隊(duì)認(rèn)為，越來(lái)越多的證據(jù)表明神經(jīng)炎癥是治療與阿茲海默病和其它神經(jīng)退行性疾病相關(guān)的認(rèn)知能力下降的首要靶標(biāo)。
Elmaleh博士是哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院的教授和麻省總醫(yī)院造影劑化學(xué)（Contrast Media Chemistry）主任。他的研究在開(kāi)發(fā)帕金森病診斷試劑Altropane的過(guò)程中起到重要作用。他同時(shí)是多家生物科技公司的創(chuàng)始人，其中包括 Molecular Insight，Mersana和Puretech Health。
近日，藥明康德傳媒對(duì)Elmaleh博士進(jìn)行了專(zhuān)訪，他分享了關(guān)于為什么治療阿茲海默病是還未被生物醫(yī)藥界克服的挑戰(zhàn)，以及如何開(kāi)發(fā)有效療法等方面的洞見(jiàn)。
藥明康德：Elmaleh博士您好，非常高興有機(jī)會(huì)聽(tīng)您分享關(guān)于阿茲海默病的洞見(jiàn)，在您看來(lái)導(dǎo)致阿茲海默病的病因是什么？是遺傳原因還是環(huán)境因素？還是兩者結(jié)合的結(jié)果？
David Elmaleh博士：阿茲海默病是一種主要與衰老相關(guān)的神經(jīng)退行性疾病。像身體里其它器官一樣，我們的大腦也在衰老。到80歲時(shí)，我們中間三分之一的人會(huì)被診斷出患有阿茲海默病。幾個(gè)遺傳和環(huán)境因素會(huì)影響這一疾病的出現(xiàn)和進(jìn)展。例如，已知攜帶APOE4基因的個(gè)體患病風(fēng)險(xiǎn)更高，尤其是APOE4/4純合子患者。糖尿病、慢性炎癥、感染、酒精的使用和**壓力都可能導(dǎo)致認(rèn)知能力的加速衰退。
藥明康德：您的公司治療阿茲海默病的策略是什么？
David Elmaleh博士：過(guò)去，多項(xiàng)試圖緩解阿茲海默病癥狀和疾病進(jìn)展的臨床試驗(yàn)未能取得成功，我認(rèn)為這些失敗并不代表藥物研發(fā)背后的科學(xué)理論的錯(cuò)誤，而是在疾病進(jìn)展的描述、臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)、患者異質(zhì)性等其它方面出現(xiàn)了問(wèn)題。
我們公司的策略力圖解決這些導(dǎo)致先前試驗(yàn)失敗的問(wèn)題。我們的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)通過(guò)使用一系列認(rèn)知功能測(cè)試，遺傳學(xué)檢測(cè)和生物標(biāo)記物測(cè)試來(lái)找出早期阿茲海默病患者，從而讓進(jìn)入試驗(yàn)的患者群更為一致。
我們的治療策略使用組合療法從多方面靶向疾病進(jìn)展的機(jī)制。它可以：1. 延緩或者中止淀粉樣蛋白的寡聚化和多聚化；2. 抑制炎癥反應(yīng)導(dǎo)致的細(xì)胞因子和毒素的生成；3. 將促炎癥的小膠質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化為抗炎癥的吞噬表型；4. 使用抗炎癥的NSAID來(lái)增強(qiáng)小膠質(zhì)細(xì)胞的監(jiān)控能力。這一組合療法使用兩種安全性很高，可以長(zhǎng)期使用的藥物。
▲ALZT-OP1α部分作用機(jī)制（圖片來(lái)源：AZTherapies官網(wǎng)）
藥明康德：您的公司與其他公司有哪些不同之處？
David Elmaleh博士：AZTherapies正處于治療神經(jīng)炎癥的前沿。許多其他公司會(huì)使用抗體、酶抑制劑、或者其他生物制劑來(lái)靶向先天免疫系統(tǒng)。這些候選藥物長(zhǎng)期使用的安全性尚不明確，臨床試驗(yàn)也處于早期開(kāi)發(fā)階段。同時(shí)，具有單一作用機(jī)制的藥物可能也無(wú)法解決大腦與阿茲海默病的復(fù)雜性。而我們的一款組合療法已進(jìn)入了3期臨床階段，它能靶向先天免疫系統(tǒng)的多個(gè)機(jī)制，安全性也得到了良好的驗(yàn)證。
藥明康德：在您看來(lái)，治療阿茲海默病的挑戰(zhàn)在哪里？
David Elmaleh博士：我認(rèn)為的挑戰(zhàn)之一在于診斷早期阿茲海默病，讓我們?cè)诖竽X受損之前就能進(jìn)行治療。此外，其他的主要挑戰(zhàn)還包括如何在臨床試驗(yàn)中招募到同質(zhì)化的患者？如何靶向多個(gè)作用機(jī)制來(lái)治療阿茲海默??？如何提供具有良好安全性的藥物，以供長(zhǎng)期使用？如何開(kāi)發(fā)能被大腦良好吸收的藥物？以及如何找到能夠顯示病情穩(wěn)定或認(rèn)知能力改善的療效指標(biāo)。
藥明康德：您提到的主要是研發(fā)中的挑戰(zhàn)。在監(jiān)管上，您認(rèn)為是否也存在挑戰(zhàn)？美國(guó)FDA去年更新了阿茲海默病的相關(guān)指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)，您認(rèn)為在臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)上，是否也需要改革？
David Elmaleh博士：阿茲海默病的臨床試驗(yàn)之所以失利，主要原因之一并不是藥物的設(shè)計(jì)，而是臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)，以及對(duì)于結(jié)果的解讀。臨床試驗(yàn)并沒(méi)有考慮到許多參數(shù)。此外，統(tǒng)計(jì)方法以及療效指標(biāo)需要更為細(xì)致，在臨床上更具意義。這些方法與指標(biāo)也需要獨(dú)立于評(píng)估者的主觀意見(jiàn)。由于主觀判斷的因素，許多測(cè)試分?jǐn)?shù)的靈敏度可能不高。
藥明康德：為什么我們看到那么多晚期臨床開(kāi)發(fā)的失?。?/strong>
David Elmaleh博士：一個(gè)主要原因是這些患者群體不具有同質(zhì)性。舉個(gè)例子，我們招募的患者年齡在50歲到90歲之間，中間有40年的跨度！他們的性別，疾病狀態(tài)，失智癥的病因也各有不同?？紤]到這些不同的指標(biāo)，為了在一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)中取得有意義的數(shù)據(jù)，我們必須招募大量的患者。在這方面，臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)與統(tǒng)計(jì)顯著性的評(píng)估會(huì)帶來(lái)挑戰(zhàn)。
此外，用生物制劑，或是酶抑制劑治療大腦疾病，可能會(huì)帶來(lái)很多副作用，這和癌癥治療不一樣。在癌癥治療中，系統(tǒng)療法的作用時(shí)間較短，副作用會(huì)緩慢消失。但在失智癥的治療上，一治就是很多年。
藥明康德：在研發(fā)方面，您期待政府部門(mén)能提供怎樣的協(xié)助？
David Elmaleh博士：我認(rèn)為應(yīng)當(dāng)給有著多樣化經(jīng)驗(yàn)的不同科學(xué)家和專(zhuān)家提供研究資金，而批準(zhǔn)與否的標(biāo)準(zhǔn)是他們的藥物設(shè)計(jì)和臨床設(shè)計(jì)是否足夠創(chuàng)新。不斷資助同樣的科研院所與科學(xué)家，只能帶來(lái)同樣的失敗率。在這方面，創(chuàng)新會(huì)是主要追求的目標(biāo)。
藥明康德：感謝您的分享。最后想請(qǐng)您預(yù)測(cè)一下未來(lái)。在接下來(lái)的5-10年里，阿茲海默病的藥物開(kāi)發(fā)會(huì)如何演化？治療阿茲海默病的方法會(huì)是什么？我們是否會(huì)需要組合療法？
David Elmaleh博士：我們正在更好地理解阿茲海默病進(jìn)展背后的遺傳和環(huán)境因素，這是一個(gè)進(jìn)步。譬如，我們知道神經(jīng)炎癥是推進(jìn)疾病進(jìn)展的一個(gè)因素。為了解決這個(gè)巨大未竟需求，我們還需要驗(yàn)證新的靶點(diǎn)，開(kāi)發(fā)像治療HIV感染那樣的組合療法，以及進(jìn)行更多臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)。我期望這一領(lǐng)域遭受的大量失敗不會(huì)影響投資者的熱情。要知道，這一領(lǐng)域的醫(yī)療需求正在不斷增加，而我們正在尋求治愈的方法。
藥明康德：您認(rèn)為治愈阿茲海默病是可行的嗎？為了達(dá)到這一目標(biāo)，我們還需要怎樣的科學(xué)進(jìn)展？
David Elmaleh博士：神經(jīng)退行性疾病是一種衰老疾病。隨著人類(lèi)不斷衰老，大腦中的小膠質(zhì)細(xì)胞所進(jìn)行的免疫監(jiān)控也會(huì)放緩腳步，無(wú)法提供足夠的保護(hù)。同時(shí)隨著我們衰老，大腦中β淀粉樣蛋白的生產(chǎn)和清除也會(huì)發(fā)生變化。這些多肽段寡聚在一起形成雙聚體或三聚體，會(huì)干擾突觸的工作。而多聚體則會(huì)加速神經(jīng)炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致神經(jīng)元死亡。如果大腦已經(jīng)受損，治愈阿茲海默病就是不可能完成的任務(wù)。所以我們的希望是減緩這些進(jìn)程，從而放慢大腦受損的速度，讓阿茲海默病患者能夠與他們的家人多過(guò)上幾年正常的生活。
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