控制全身再生過程的“基因開關(guān)” 你想打開嗎？

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來源：生物探索

2019-03-18

熟悉漫威電影的可能都知道死侍這個(gè)人物，劇中他因?yàn)榈昧税┌Y而參與了“X武器”計(jì)劃，治好了疾病并且獲得了超強(qiáng)的自愈能力。由于被滅霸詛咒，成為了永遠(yuǎn)的不死之身，自愈能力堪稱漫威第一強(qiáng)！

科幻電影畢竟是虛構(gòu)的，讓我們回到現(xiàn)實(shí)生活中，說到再生，雖然說所有的動(dòng)物都能治愈傷口，但是有些動(dòng)物也有驚人的本領(lǐng)：比如說把蠑螈的腿切下來，它會(huì)重新長出來；當(dāng)受到威脅時(shí)，一些壁虎會(huì)自斷尾巴分散注意力，然后重新長出尾巴；其他的動(dòng)物甚至更厲害，渦蟲、水母和海葵實(shí)際上可以在被切成兩半后再生整個(gè)身體。

這些動(dòng)物是如何完成這一再生 “壯舉”的？這吸引了麻省理工學(xué)院的進(jìn)化生物學(xué)助理教授Mansi Srivastava的注意力。于是她帶領(lǐng)一組研究人員進(jìn)行了研究，并發(fā)現(xiàn)了似乎有控制著全身再生基因能力的DNA開關(guān)。研究結(jié)果以“Acoel genome reveals the regulatory landscape of whole-body regeneration”為題于3月15日發(fā)表在《Science》雜志上。

控制再生的“基因開關(guān)”

Srivastava和在她實(shí)驗(yàn)室工作的博士后Andrew Gehrke采用了三條帶的黑豹蠕蟲（three-banded panther worms ）來測試這一過程，發(fā)現(xiàn)有一部分非編碼DNA可以調(diào)控一種名為早期生長反應(yīng)(early growth response，簡稱EGR)的“主控基因”的激活。一旦激活，EGR通過開啟或關(guān)閉其他基因來調(diào)控許多生理過程。

“我們發(fā)現(xiàn)，這個(gè)主控基因開始起作用，并且激活了在再生過程中開啟的基因。”Gehrke說， “基本上是，非編碼區(qū)域告訴編碼區(qū)域打開或關(guān)閉，所以可以把它們視為‘開關(guān)’。要使這一過程發(fā)揮作用，蠕蟲細(xì)胞中通常被緊密折疊和壓縮的DNA必須發(fā)生變化，使新的區(qū)域可以被激活。”

“基因組中很多緊密結(jié)合的部分實(shí)際上變得更加開放，因?yàn)槠渲杏姓{(diào)控開關(guān)，必須打開或關(guān)閉基因。因此，這篇論文的一個(gè)重大發(fā)現(xiàn)是，基因組是非常動(dòng)態(tài)的。在再生過程中，隨著不同部分的開啟和關(guān)閉，基因組確實(shí)會(huì)發(fā)生變化。”Gehrke如是說道。

但在Gehrke和Srivastava能夠理解蠕蟲基因組的動(dòng)態(tài)特性之前，他們必須先將其序列組裝起來——這本身并非易事。

Srivastava表示，“這是本文的重要組成部分，我們正在公布這個(gè)物種的基因組，這很重要，因?yàn)檫@是第一個(gè)來自這個(gè)物種的基因組。”此外，值得注意的是，這三條帶狀的黑豹蠕蟲代表了研究再生的一種新的模式系統(tǒng)。

之前對其他物種的研究幫助我們了解了許多關(guān)于再生的知識(shí)。但之所以研究這些新蠕蟲，其中一個(gè)原因是它們處于非常重要的系統(tǒng)發(fā)育位置，所以它們與其他動(dòng)物的關(guān)系能夠幫助我們對進(jìn)化做出陳述。Srivastava詳細(xì)解釋道，另一個(gè)原因是它們是非常棒的實(shí)驗(yàn)‘小白鼠’，幾年前我在百慕大做博士后的時(shí)候，就在實(shí)地收集了它們。自從我們把它們帶進(jìn)實(shí)驗(yàn)室以來，它們比其他一些系統(tǒng)更能適應(yīng)各種工具。

最終，Gehrke確定了多達(dá)18000個(gè)發(fā)生變化的區(qū)域。研究結(jié)果表明，EGR就像一個(gè)用于再生的電源開關(guān)，一旦開啟，其他過程就會(huì)發(fā)生，但沒有它，什么也不會(huì)發(fā)生。

同時(shí)，他們也找到了能夠降低這種基因活性的方法——如果沒有表皮生長因子受體，動(dòng)物就是不能再生，所有這些下游基因都不會(huì)被激活，所以其他的開關(guān)也不會(huì)工作。而且，主控基因EGR以及下游被開啟和關(guān)閉的其他基因，存在于其他物種中，包括人類。

為什么人類不能再生？

Srivastava說，“我們把蠕蟲的這種基因稱為EGR的原因是，當(dāng)觀察它的序列時(shí)，你會(huì)發(fā)現(xiàn)它與已經(jīng)在人類和其他動(dòng)物身上研究過的一種基因很相似。如果你把人類細(xì)胞放在一個(gè)培養(yǎng)皿中，給它們施加壓力，無論是機(jī)械的還是毒素，它們都會(huì)立刻表達(dá)EGR。

“但問題是，如果人類能夠開啟EGR，而且當(dāng)我們的細(xì)胞受損時(shí)也能開啟它，那么為什么我們不能再生?” Srivastava思考著，“答案可能是，如果EGR是電源開關(guān)，人體的線路是不同的。”

EGR在人類細(xì)胞中的作用可能與它在三條狀黑豹蠕蟲中的作用不同。于是，研究人員想進(jìn)一步弄明白這種連線的方法，然后把它們應(yīng)用到其他動(dòng)物身上，包括脊椎動(dòng)物（它們只能進(jìn)行有限的再生）。他們希望進(jìn)一步研究再生過程中激活的基因開關(guān)是否與發(fā)育過程中使用的基因開關(guān)相同，并繼續(xù)努力更好地理解基因組的動(dòng)態(tài)特性。

這項(xiàng)研究不僅強(qiáng)調(diào)了理解基因組的價(jià)值，而且強(qiáng)調(diào)了理解所有基因組的價(jià)值——包括非編碼部分和編碼部分。只有大約2%的基因組能制造蛋白質(zhì)之類的東西。在整個(gè)身體再生過程中，98%的基因組在做什么?”長期以來，人們已經(jīng)知道許多導(dǎo)致疾病的DNA變化位于非編碼區(qū)域，但對于像全身再生這樣的過程，它卻被低估了。

“我認(rèn)為我們只是觸及了表面，” Gehrke說道，“但還有另一個(gè)方面大規(guī)?；蚪M是如何相互作用的，不僅是如何打開和關(guān)閉，所有這些對于打開和關(guān)閉基因很重要，所以我認(rèn)為有多層次的監(jiān)管。”而他們一致認(rèn)為，這個(gè)答案中可能不會(huì)來自于某些基因是否存在，而是來自于它們是如何連接在一起的，而且只能來自基因組的非編碼部分。

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