上周，美國(guó)食品藥品管理局（FDA）局長(zhǎng)Scott Gottlieb突然宣布將于4月初離職，根據(jù)最新消息，美國(guó)衛(wèi)生與公共服務(wù)部（HHS）宣布，美國(guó)國(guó)家癌癥研究所（NCI）主任 Norman Sharpless將出任FDA代理局長(zhǎng)。不過(guò)，該機(jī)構(gòu)的工作仍將繼續(xù)推進(jìn)。作為更新臨床試驗(yàn)入組標(biāo)準(zhǔn)方面工作的一部分，F(xiàn)DA近日發(fā)布了4份癌癥臨床試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)指導(dǎo)文件草案和一份青少年患者入組成人癌癥臨床試驗(yàn)的終稿文件。
前4份指導(dǎo)文件草案是由FDA根據(jù)來(lái)自美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）和癌癥研究之友（FCR）的反饋編寫(xiě)。重點(diǎn)關(guān)注兒童患者的最小年齡，HIV、乙肝或丙肝患者，曾患或目前患有惡性腫瘤的器官功能障礙患者，癌癥腦轉(zhuǎn)移患者。
FDA局長(zhǎng)Scott Gottlieb表示，“過(guò)度嚴(yán)格的入組標(biāo)準(zhǔn)可能會(huì)延緩患者注冊(cè)，限制患者進(jìn)入臨床試驗(yàn)的機(jī)會(huì)，并可能導(dǎo)致臨床試驗(yàn)結(jié)果不能完全代表最終接受藥物的患者群體的治療效果。”
1）對(duì)兒科患者入組成人癌癥臨床試驗(yàn)?zāi)挲g的建議
這份長(zhǎng)達(dá)7頁(yè)的指導(dǎo)草案解釋了在成人癌癥臨床試驗(yàn)中應(yīng)如何評(píng)估兒科配方，需考慮兒科患者的年齡、體重、生理?xiàng)l件和治療需求。
草案還指出了可以支持將2-12歲兒科癌癥患者納入成人癌癥臨床試驗(yàn)的證據(jù)類(lèi)型，同時(shí)強(qiáng)調(diào)2歲以下兒童可能特別容易受到由于發(fā)育問(wèn)題和代謝酶系統(tǒng)及器官功能的年齡依賴(lài)性成熟導(dǎo)致的預(yù)期和意外**，因此小于2歲的兒童不應(yīng)被納入成人癌癥臨床試驗(yàn)。在極少數(shù)情況下，超過(guò)新生兒期的嬰兒可能適合所選定的新藥。但是，只有在與FDA協(xié)商后，才允許入組年齡小于2歲的兒童特殊病例。
此外，草案還提出了在對(duì)足夠數(shù)量的成人患者進(jìn)行評(píng)估，以提供足夠安全性和**數(shù)據(jù)之后將兒童患者納入早期試驗(yàn)的潛在方法。而對(duì)于后期試驗(yàn)，草案指出“后期試驗(yàn)中規(guī)定的入組年齡應(yīng)根據(jù)所研究疾病的生物學(xué)、試驗(yàn)的科學(xué)目標(biāo)以及有關(guān)藥物作用機(jī)制和安全狀況的現(xiàn)有數(shù)據(jù)進(jìn)行調(diào)整。”
2）對(duì)HIV、乙肝或丙肝患者入組的建議
HIV和HBV感染可以被長(zhǎng)期管理，HCV感染目前也已經(jīng)可以治愈。這些病毒感染可能增加一些惡性腫瘤的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。然而在大多數(shù)研究藥物中，將HIV、HBV或HCV感染者排除在癌癥臨床試驗(yàn)之外仍然很常見(jiàn)。
這份長(zhǎng)達(dá)8頁(yè)的指導(dǎo)文件草案指出，在許多情況下，擴(kuò)大癌癥臨床試驗(yàn)的入組資格，使之包括HIV、HBV或HCV感染者是合理的，并可能加速這些伴有慢性感染癌癥患者有效療法的開(kāi)發(fā)。
草案指出，設(shè)計(jì)納入HIV、HBV或HCV感染者的癌癥臨床試驗(yàn)，并將這些信息納入產(chǎn)品標(biāo)簽中，可以在臨床實(shí)踐中可能使用該藥物的更廣泛患者群體中安全有效地使用這些產(chǎn)品。具體而言，在入組HIV感染者時(shí)，入組標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)考慮患者的免疫功能和HIV療法，入組乙肝或丙肝患者時(shí)，應(yīng)考慮肝 臟相關(guān)實(shí)驗(yàn)室參數(shù)和HBV/HCV療法。
3）對(duì)器官功能障礙或既往或并發(fā)惡性腫瘤患者的入組建議
這份6頁(yè)的指導(dǎo)文件草案主要是針對(duì)癌癥臨床試驗(yàn)中器官功能障礙患者入組標(biāo)準(zhǔn)的建議，重點(diǎn)是腎功能、心功能和肝功能，以及針對(duì)既往或同時(shí)存在第二種原發(fā)性惡性腫瘤的癌癥患者的入組標(biāo)準(zhǔn)建議。
草案指出，將患有嚴(yán)重器官功能障礙或既往或同時(shí)伴發(fā)其他癌癥的患者排除在癌癥臨床試驗(yàn)之外，可能導(dǎo)致臨床試驗(yàn)招募傾向于更年輕的患者，這可能不能完全代表將要服用該藥物的患者群體。例如，在初始劑量發(fā)現(xiàn)或初步活性評(píng)估或概念驗(yàn)證研究中，不應(yīng)排除有既往或并發(fā)第二種原發(fā)性惡性腫瘤的患者。
4）對(duì)癌癥腦轉(zhuǎn)移患者入組的建議
在美國(guó)，大約有7萬(wàn)名癌癥患者被診斷出存在腦轉(zhuǎn)移。這份長(zhǎng)達(dá)6頁(yè)的指導(dǎo)文件草案提出了如何將這些患者納入臨床試驗(yàn)，以便在保持患者安全的同時(shí)更好地了解試驗(yàn)藥物的療效和安全性。
某些惡性腫瘤如黑色素瘤、肺癌和乳腺癌患者的腦轉(zhuǎn)移率正在增加。然而，由于擔(dān)心功能狀態(tài)不佳、預(yù)期壽命縮短或**風(fēng)險(xiǎn)增加，腦轉(zhuǎn)移患者歷來(lái)被排除在臨床試驗(yàn)之外。
草案還解釋了如何將癌癥腦轉(zhuǎn)移患者納入早期階段的試驗(yàn)“或是在單獨(dú)的隊(duì)列中，或是在計(jì)劃子集分析隊(duì)列中，以評(píng)估腦轉(zhuǎn)移患者中的初步療效和**。如果排除理由充分，則應(yīng)在試驗(yàn)方案中說(shuō)明理由。”
5）對(duì)青少年患者入組成人癌癥臨床試驗(yàn)的建議
這份4頁(yè)的終稿文件，為將青少年患者納入成人癌癥臨床試驗(yàn)提供了適當(dāng)?shù)娜虢M標(biāo)準(zhǔn)、劑量和藥代動(dòng)力學(xué)（PK）評(píng)估、安全監(jiān)測(cè)和倫理要求的建議。
文件指出，在獲得初步的成人PK和**數(shù)據(jù)后，青少年患者應(yīng)首先參加人體或劑量遞增試驗(yàn)。此外，青少年患者只有在復(fù)發(fā)或難治性癌癥，或沒(méi)有可用的治療標(biāo)準(zhǔn)藥物時(shí)，才應(yīng)入組早期試驗(yàn)。
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