新型復(fù)雜藥用輔料：我國(guó)制劑高端化之路的痛

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來(lái)源：火石創(chuàng)造

2019-03-12

藥用輔料是具有賦形、充當(dāng)載體、提高藥品穩(wěn)定性、增溶、助溶、緩控釋等重要功能，是可能會(huì)影響到制劑質(zhì)量、安全性和有效性的重要成分。按作用和用途分類(lèi)，藥用輔料分為：①注射劑：藥用輔料是抗氧化劑、助溶劑和等滲調(diào)節(jié)劑等；②口服固體類(lèi)制劑：藥用輔料是潤(rùn)滑劑、填充劑、粘合劑和稀釋劑等；

一、藥用輔料發(fā)展的機(jī)遇

1.藥用輔料前景與關(guān)鍵基礎(chǔ)性作用日益凸顯

我國(guó)制劑的開(kāi)發(fā)路徑慣有“重原料藥，輕輔料，”觀念，大規(guī)模發(fā)展原料藥產(chǎn)業(yè)之時(shí)，藥用輔料產(chǎn)業(yè)的重視度尚顯不足。我國(guó)藥用輔料起步較晚，在整個(gè)藥品制劑產(chǎn)值中占比在3-5%，2017年我國(guó)藥用輔料市場(chǎng)規(guī)模約1193億元?？v觀國(guó)際，國(guó)外藥用輔料占整個(gè)藥品制劑產(chǎn)值的10-20%，到2023年全球藥用輔料市場(chǎng)預(yù)計(jì)達(dá)到853億美元。我國(guó)藥用輔料市場(chǎng)具有廣闊發(fā)展空間，在政策鼓勵(lì)發(fā)展高端制劑大背景下，原料藥倡導(dǎo)綠色化發(fā)展，藥用輔料高質(zhì)量發(fā)展勢(shì)在必行。

2.政策接軌國(guó)際聚焦藥用輔料高質(zhì)量發(fā)展

一方面國(guó)家對(duì)藥用輔料行業(yè)發(fā)展重視逐步提高。國(guó)務(wù)院發(fā)布《生物產(chǎn)業(yè)發(fā)展規(guī)劃》，明確藥用輔料在藥品發(fā)展領(lǐng)域關(guān)鍵基礎(chǔ)性作用；2016年，國(guó)家工信部發(fā)布《醫(yī)藥工業(yè)發(fā)展規(guī)劃指南》，強(qiáng)調(diào)要支持新型藥用輔料的開(kāi)發(fā)和應(yīng)用。另一方面，藥用輔料行業(yè)的監(jiān)管體系日漸規(guī)范?！吨袊?guó)藥典》（2015年版）首次將藥用輔料單獨(dú)成冊(cè)，并增加《藥用輔料功能性指標(biāo)指導(dǎo)原則》，助推藥用輔料行業(yè)的規(guī)范發(fā)展；2016年，國(guó)家藥品監(jiān)管總局出臺(tái)《關(guān)于藥包材藥用輔料與藥品關(guān)聯(lián)審評(píng)審批有關(guān)事項(xiàng)的公告》，將藥用輔料由單獨(dú)審批改為在審批藥品注冊(cè)申請(qǐng)時(shí)一并審評(píng)審批，標(biāo)志著藥用輔料的管理從批文時(shí)代進(jìn)入文檔管理時(shí)代，與國(guó)際藥用輔料管理制度接軌。

3.制劑創(chuàng)新驅(qū)動(dòng)新型藥用輔料發(fā)展大時(shí)代

在鼓勵(lì)藥品創(chuàng)新發(fā)展的背景下，藥物制劑正向高效、速效、長(zhǎng)效和服用劑量小、毒副作用小的方向發(fā)展，口服速釋、緩控釋等口服調(diào)釋給藥系統(tǒng)，脂質(zhì)體、脂微球、納米制劑等新型注射給藥系統(tǒng)，經(jīng)皮和粘膜給藥系統(tǒng)，兒童等特殊人群適用劑型等新型高端制劑技術(shù)成為趨勢(shì)，新型藥用輔料在高端藥物制劑的開(kāi)發(fā)生產(chǎn)中起到?jīng)Q定性作用。

4.一致性評(píng)價(jià)推動(dòng)藥用輔料規(guī)范化發(fā)展

仿制藥一致性評(píng)價(jià)的開(kāi)展，要求仿制藥應(yīng)與原研藥的質(zhì)量和療效一致，而藥用輔料是保證藥物以一定的程序選擇性運(yùn)送到特定組織部位，并控制藥物的釋放速度，是直接影響體外溶出曲線和體內(nèi)生物等效性的重要因素。因此，一致性評(píng)價(jià)的推行，促使企業(yè)對(duì)藥用輔料的質(zhì)量要求提升，由追求低成本向高質(zhì)量、高穩(wěn)定性改變，在選擇輔料時(shí)更加關(guān)注輔料生產(chǎn)是否規(guī)范、質(zhì)量是否穩(wěn)定、各項(xiàng)指標(biāo)是否達(dá)標(biāo)。因此，參比制劑使用的輔料成為仿制藥企業(yè)的首選。隨著通過(guò)一致性評(píng)價(jià)品種銷(xiāo)量的增加，以及通過(guò)一致性評(píng)價(jià)藥物數(shù)量的增加，將推動(dòng)國(guó)內(nèi)輔料行業(yè)從低端大宗輔料加速向精細(xì)化高端輔料的轉(zhuǎn)型升級(jí)。

二、藥用輔料發(fā)展的挑戰(zhàn)

1. 接軌國(guó)際的標(biāo)準(zhǔn)體系待優(yōu)化

《中國(guó)藥典》是我國(guó)藥用輔料研發(fā)、生產(chǎn)應(yīng)遵循的法定技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)，是我國(guó)藥用輔料行業(yè)規(guī)范化、標(biāo)準(zhǔn)化發(fā)展的重要技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)。目前，我國(guó)正在使用的藥用輔料數(shù)量為540余種，藥典收納的輔料標(biāo)準(zhǔn)已從2010年版的132種增加到2015版的270種。美國(guó)和歐洲正在使用的藥用輔料品種數(shù)量分別約為1500種、3000種，收錄的藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)分別約為750種和1500種，數(shù)量和標(biāo)準(zhǔn)量遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于我國(guó)。此外，很多新型藥用輔料在國(guó)外已廣泛應(yīng)用，但是國(guó)內(nèi)尚無(wú)注冊(cè)。因此，在品種數(shù)和規(guī)格型號(hào)上，我國(guó)藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)都有很大的拓展空間。

2.實(shí)現(xiàn)進(jìn)口替代待多重布局

我國(guó)大宗藥用輔料基本能滿足國(guó)內(nèi)需求，但質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)與國(guó)外存在差距；復(fù)雜、新型藥用輔料則具有較強(qiáng)的進(jìn)口依賴性。目前，國(guó)外藥用輔料在我國(guó)的注冊(cè)數(shù)量共144種，注冊(cè)品種數(shù)最多的為微晶纖維素和乳糖，進(jìn)口藥用輔料的生產(chǎn)地為德國(guó)和美國(guó)，其次是日本。對(duì)高端制劑的開(kāi)發(fā)，藥用輔料供應(yīng)已成為我國(guó)制藥企業(yè)的一個(gè)不小的痛點(diǎn)。近年來(lái)，我國(guó)開(kāi)始布局生產(chǎn)新型輔料，新建天津新藥用輔料基地、珠海凝膠產(chǎn)業(yè)化基地。總體而言，新型品種仍然較少，規(guī)格、劑型遠(yuǎn)遠(yuǎn)不能適應(yīng)新劑型的開(kāi)發(fā)生產(chǎn)以及提高藥物制劑質(zhì)量的要求。因此，必須布局新型輔料的研究與開(kāi)發(fā)，成為推動(dòng)國(guó)內(nèi)輔料行業(yè)的一號(hào)工程。

3.技術(shù)門(mén)檻與研發(fā)投入待突破

新型藥用輔料的生產(chǎn)對(duì)技術(shù)要求較高。藥用輔料的生產(chǎn)是從化工粗品到輔料精品的煉制過(guò)程，國(guó)內(nèi)化工企業(yè)生產(chǎn)藥用輔料技術(shù)多不成熟，專(zhuān)門(mén)生產(chǎn)藥用輔料的企業(yè)研發(fā)投入不足，并且質(zhì)量管理較為滯后。很多大分子藥用輔料質(zhì)量檢驗(yàn)僅停留在理化性質(zhì)的簡(jiǎn)單鑒別，缺少對(duì)功能性指標(biāo)的鑒別與檢測(cè)。復(fù)雜和新型輔料多由生產(chǎn)技術(shù)較成熟的國(guó)際大型化工企業(yè)生產(chǎn)，主要供應(yīng)商包括陶氏杜邦、巴斯夫、瓦克化學(xué)、亞什蘭、阿科瑪、贏創(chuàng)等。因此，我國(guó)藥用輔料技術(shù)突破任重道遠(yuǎn)。

4.上下游產(chǎn)業(yè)鏈閉環(huán)待打通

我國(guó)藥用輔料行業(yè)呈現(xiàn)“兩極化”。受資金和技術(shù)限制，國(guó)產(chǎn)藥用輔料產(chǎn)品多處于低端市場(chǎng)，工藝簡(jiǎn)單，對(duì)技術(shù)要求低，產(chǎn)品競(jìng)爭(zhēng)激烈。對(duì)工藝復(fù)雜、技術(shù)要求高、質(zhì)量要求高的新型和復(fù)雜產(chǎn)品則供給不足。我國(guó)藥用輔料生產(chǎn)企業(yè)共約470家，多分布在環(huán)渤海、長(zhǎng)三角和珠三角地區(qū)，山東、江蘇、廣東和河北是藥用輔料生產(chǎn)企業(yè)的聚集省份。專(zhuān)門(mén)從事輔料生產(chǎn)的企業(yè)一般從食品添加劑企業(yè)和化工企業(yè)轉(zhuǎn)型而來(lái)，普遍規(guī)模小，產(chǎn)品單一、規(guī)范化程度差。目前，我國(guó)規(guī)模較大的藥用輔料生產(chǎn)企業(yè)有湖南爾康制藥、山河藥輔、黃山膠囊、紅日制藥等，但四家企業(yè)在藥用輔料行業(yè)的市場(chǎng)份額不足5%。整體而言，國(guó)內(nèi)藥用輔料上下游產(chǎn)業(yè)鏈條銜接性差，尚未形成化工企業(yè)-輔料企業(yè)-制藥企業(yè)或化工企業(yè)-制藥企業(yè)的產(chǎn)業(yè)鏈銜接。

三、藥用輔料的發(fā)展方向

筆者認(rèn)為，隨著制劑研發(fā)創(chuàng)新和質(zhì)量要求不斷提升，新型輔料將是我國(guó)藥用輔料今后重點(diǎn)發(fā)展方向。新型藥用輔料的開(kāi)發(fā)方向主要有：一是全新藥用輔料的開(kāi)發(fā)；二是現(xiàn)有輔料二次開(kāi)發(fā)新規(guī)格；三是預(yù)混輔料的開(kāi)發(fā)。全新輔料和新規(guī)格輔料的研發(fā)周期長(zhǎng)、風(fēng)險(xiǎn)大、投入大、回報(bào)率低。預(yù)混輔料是將多種單一輔料按一定配方比例，以一定的生產(chǎn)工藝預(yù)先混合均勻，作為一個(gè)輔料整體在制劑中使用，具有特定的配方組成、多種功能的集合、時(shí)間和成本的節(jié)約等特點(diǎn)。因此，預(yù)混輔料的開(kāi)發(fā)是新型藥用輔料研發(fā)應(yīng)用的優(yōu)選路徑。

隨著制度體系和標(biāo)準(zhǔn)體系的逐漸完善，行業(yè)的專(zhuān)業(yè)化程度、規(guī)?；潭戎饾u提升，未來(lái)我國(guó)藥用輔料行業(yè)將逐步進(jìn)入成熟階段。在數(shù)量上，我國(guó)藥用輔料使用品種數(shù)和規(guī)格型號(hào)有較大增長(zhǎng)空間；在質(zhì)量上，一致性評(píng)價(jià)的推行將帶來(lái)輔料進(jìn)口增加以及國(guó)內(nèi)輔料市場(chǎng)的規(guī)范化，加速行業(yè)轉(zhuǎn)型升級(jí)。在新制劑開(kāi)發(fā)的創(chuàng)新驅(qū)動(dòng)下，加快推動(dòng)國(guó)內(nèi)輔料行業(yè)與國(guó)際接軌勢(shì)在必行。

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