Zafgen再遭毒副作用襲擊

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來源：美中藥源

2019-03-12

3月12日，Zafgen宣布其二代metAP2抑制劑ZGN-1258因在大鼠造成肌肉損傷和其它不正常反應(yīng)，因此將停止這個產(chǎn)品的IND申請。ZFGN說這些副作用在其它物種中沒有發(fā)現(xiàn)、其它metAP2抑制劑也沒有這個**。

新聞事件

3月12日，Zafgen宣布其二代metAP2抑制劑ZGN-1258因在大鼠造成肌肉損傷和其它不正常反應(yīng)，因此將停止這個產(chǎn)品的IND申請。ZFGN說這些副作用在其它物種中沒有發(fā)現(xiàn)、其它metAP2抑制劑也沒有這個**。這可能是ZGN-1258這個化合物特有的脫靶**，不過空白對照組也發(fā)現(xiàn)這個**（但是否同樣嚴重并沒有細說），所以也有可能是實驗操作有問題。去年ZFGN曾說ZGN-1258的IND數(shù)據(jù)除了一個因CRO操作問題的實驗已經(jīng)基本完成，估計就是指這個結(jié)果了。受此消息影響ZFGN在收盤交易中一度下滑35%。

藥源解析

Zafgen一度是非常高調(diào)的公司，其一代metAP2抑制劑beloranib曾被評為可能改變世界的6個藥物。但隨著beloranib在臨床試驗中造成兩人死亡而被放棄、公司在處理臨床嚴重副反應(yīng)事件中極度不透明，ZFGN股票比巔峰時的47美元已經(jīng)跌的只剩零頭了。另一個二代產(chǎn)品ZGN-1061本來令投資者看到一點東山再起的希望，但去年也因心血管擔心被FDA叫停正在進行的二期臨床試驗。ZGN-1258只是個臨床前資產(chǎn)，多數(shù)分析師并沒有把它算在核心資產(chǎn)里面。今天下滑這么多主要是因為投資者質(zhì)疑他們這個技術(shù)平臺的穩(wěn)固性，當然本周CMO的離職也起到雪上加霜的副作用。

Zafgen的平臺是metAP2抑制劑，但這些分子都是含有高度活潑環(huán)氧乙烷的不可逆抑制劑。當然不是說環(huán)氧乙烷不能出現(xiàn)在藥物分子中，但是這種不可逆抑制劑誤傷其它蛋白的可能性確實高于可逆抑制劑。如果加上攜帶這個WMD的各種代謝產(chǎn)物，脫靶**確實是個不容忽視的風險。Beloranib的主要**是凝血障礙，ZGN-1258這個事件雖然可能是實驗操作問題、但也不排除是又傷到一個新的吃瓜蛋白。對于抗癌藥來說輕度脫靶活性可能可以容忍，但對于糖尿病和減肥來說任何微小的副作用都會被吊打。

當然Beloranib和ZGN-1258的首選適應(yīng)癥是一種叫做Prader-Willi綜合癥（PWS）的特殊肥胖人群。PWS是一種罕見的遺傳肥胖癥，源自第15對染色體變異?；颊呤秤惓?、時刻處于饑餓之中所以重度肥胖，帶來各種生理、心理問題。PWS現(xiàn)在尚無批準藥物，對普通肥胖病人非常有效的胃結(jié)扎手術(shù)對PWS患者也效果不佳，所以對副作用容忍程度可能高于普通肥胖人群。但是metAP2抑制劑顯然不能逆轉(zhuǎn)PWS、只能減輕體重，價值也不如全面改善PWS癥狀的治本藥物。ZGN-1061是作為糖尿病藥物開發(fā)，鑒于市場已有十幾類藥物、這個產(chǎn)品需要非常安全。

雖然有很多著名藥物如阿司匹林、波立維、甲氰咪胍、青霉素都是不可逆抑制劑，但很長一段時間內(nèi)藥物化學家都盡量遠離這個作用機制。道理很簡單，如果你藥物分子與靶點的結(jié)合能主要來自一個化學反應(yīng)那么通常意味著與目標蛋白的特異結(jié)合只貢獻很少一部分。單從活性角度看如果總活性足夠并不應(yīng)該斤斤計較多少來自特異結(jié)合，但是如果特異性結(jié)合貢獻很少也意味著選擇性不會太好。高度特異的可逆抑制劑都經(jīng)常會有脫靶活性，共價抑制劑就更令人擔憂。但隨著最近幾個共價抑制劑藥物的成功、尤其是在激酶領(lǐng)域，大家對這個機制的警惕性有所下降。這還是一個危險的治療方式，尤其是對于慢性疾病。

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