Nature醫(yī)學(xué)：為什么胖了？或許是因?yàn)槭菟鼗蚴д{(diào)

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來源：生物探索

2019-03-18

肥胖是一種疾病，影響著全球6.5億人。當(dāng)我們看著體重秤上的數(shù)字感慨，非常想知道為什么會(huì)變胖，為什么我們會(huì)比別人更容易胖?？茖W(xué)家們也在試圖找出答案。

近日，洛克菲勒大學(xué)的科學(xué)家與西奈山醫(yī)學(xué)院合作者發(fā)現(xiàn)，在小鼠身上，調(diào)節(jié)瘦素（Leptin）分泌的細(xì)胞機(jī)制發(fā)生改變，可能會(huì)導(dǎo)致一種肥胖。而這種肥胖可以用瘦素療法進(jìn)行治療。來自人類遺傳學(xué)研究的證據(jù)進(jìn)一步表明，類似的機(jī)制可能導(dǎo)致一部分患者肥胖。

研究結(jié)果以“Dysregulation of a long noncoding RNA reduces leptin leading to a leptin-responsive form of obesity”為題發(fā)表在《Nature Medicine》雜志上。

瘦素如何調(diào)節(jié)肥胖？

瘦素是一種由脂肪細(xì)胞分泌的激素，是機(jī)體抵抗肥胖的重要物質(zhì)，可抑制食欲、維持體重和血糖平衡。25年前，洛克菲勒基金會(huì)科學(xué)家Marilyn M. Simpson教授發(fā)現(xiàn)了瘦素。“我們已經(jīng)了解了很多關(guān)于瘦素的知識(shí)，”研究助理、論文主要作者Olof Dallner表示，“但是圍繞它的作用機(jī)制卻一直是個(gè)謎。”

據(jù)了解，編碼瘦素的基因受相鄰的DNA序列和調(diào)控因子的調(diào)控，這些調(diào)控因子在脂肪細(xì)胞中激活瘦素基因，并控制瘦素的生成量。在探索這一過程時(shí)，Dallner和他的同事們將注意力集中在其中一個(gè)調(diào)節(jié)因子上，即長(zhǎng)鏈非編碼RNA (long non-coding RNA，簡(jiǎn)稱lncRNA)。

當(dāng)研究人員設(shè)計(jì)了沒有這種特定lncRNA的小鼠并喂以高脂肪食物時(shí)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)小鼠變胖了，它們脂肪細(xì)胞產(chǎn)生的瘦素水平明顯減少。這一不尋常的發(fā)現(xiàn)向科學(xué)家們表明，如果沒有l(wèi)ncRNA的幫助，瘦素基因無法表達(dá)正常水平的瘦素。相比之下，一組喂食相同食物的對(duì)照組小鼠體重增加，并產(chǎn)生了預(yù)期水平的瘦素。

此外，當(dāng)這些低瘦素水平小鼠接受瘦素注射治療時(shí)，它們的體重減輕了。換句話說，瘦素“治愈”了它們。研究人員說，這提出了一種令人興奮的可能性，即一些由類似的基因異常導(dǎo)致肥胖的人也可以通過瘦素療法減肥。瘦素的一種藥物形式在2014年獲得了FDA的批準(zhǔn)。

一項(xiàng)全基因組關(guān)聯(lián)研究(GWAS)的大型研究的數(shù)據(jù)也證實(shí)了這一觀點(diǎn)——確實(shí)存在具有這種潛在瘦素抑制突變的肥胖人群。該研究包括4.6萬多人的完整基因圖譜，結(jié)果顯示， lncRNA發(fā)生改變的人，瘦素水平較低。

一種潛在的治療方法

“目前，尚不清楚有多少肥胖患者是瘦素基因失調(diào)造成的，但我們有理由相信，瘦素可能導(dǎo)致多達(dá)10%的肥胖病例。”Dallner如是說道。

Dallner花了近9年時(shí)間致力于這項(xiàng)研究。對(duì)他來說，肥胖人群的異質(zhì)性（不同的人因?yàn)椴煌脑蚨逝郑┦沁@項(xiàng)研究中最有趣的發(fā)現(xiàn)。他說，“我們開始研究小老鼠體內(nèi)的瘦素基因，最后得出的結(jié)論是，不同的機(jī)制可能結(jié)果也不一樣。”

他進(jìn)一步解釋說，大多數(shù)肥胖的人會(huì)對(duì)瘦素產(chǎn)生抗藥性（瘦素通常會(huì)抑制他們的食欲），因?yàn)樗麄冇泻芏嘀?。脂肪?xì)胞產(chǎn)生大量瘦素，隨著激素的累積，大腦似乎停止了對(duì)瘦素的反應(yīng)。但是有很大一部分人肥胖，他們的瘦素水平相對(duì)較低。我們現(xiàn)在認(rèn)為，他們中的許多人可能擁有這些或類似的基因變異，影響瘦素基因的表達(dá)。這使得他們從早期就開始減少瘦素水平，容易比其他人更饑餓。

然而，這些人對(duì)這種激素仍然很敏感。早期的臨床研究表明，瘦素水平較低的肥胖者在接受瘦素治療后，體重確實(shí)顯著減輕。但到目前為止，人們還不清楚這些病例背后可能的機(jī)制。

雖然lncRNA和瘦素基因之間的確切相互作用還不清楚，但毫無疑問，這兩者是有聯(lián)系的。Dallner說，“當(dāng)我們研究lncRNA時(shí)，我們意識(shí)到它完全與瘦素共同調(diào)控。它在瘦素表達(dá)的地方表達(dá)。瘦素下降時(shí)，lncRNA下降，反之亦然。”

總之，這項(xiàng)研究提供了第一個(gè)實(shí)驗(yàn)證據(jù)，證明肥胖的發(fā)病機(jī)制與糖尿病一樣，可能是由瘦素抵抗或瘦素表達(dá)減少引起的。此外，研究結(jié)果表明，即使瘦素水平升高的個(gè)體，只要他們的脂肪量低于正常水平，也可能對(duì)瘦素治療產(chǎn)生反應(yīng)。因此，這些發(fā)現(xiàn)對(duì)瘦素治療部分肥胖的潛在作用具有直接意義。

又到了春暖花開，藏不住肉的季節(jié)。三月不減肥，全年徒傷悲。來吧，讓我們運(yùn)動(dòng)起來，甩肉正當(dāng)時(shí)。

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