重磅藥普瑞巴林的發(fā)現(xiàn)

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來源：藥渡

2019-03-11

普瑞巴林（Pregabalin，商品名：lyrica?）由Pfizer公司生產(chǎn)，2004 年 7 月 ,歐盟批準其用于治療部分癲癇發(fā)作，2005年由美國FDA批準上市。

普瑞巴林（Pregabalin，商品名：lyrica®）由Pfizer公司生產(chǎn)，2004 年 7 月 ,歐盟批準其用于治療部分癲癇發(fā)作，2005年由美國FDA批準上市，用于緩解與治療神經(jīng)性疼痛包括糖尿病周圍神經(jīng)病變神經(jīng)痛（DPN）、帶狀皰疹后神經(jīng)痛（PHN）、脊髓損傷相關神經(jīng)痛、纖維肌痛相關神經(jīng)痛以及4歲及以上患者癲癇部分發(fā)作的治療。普瑞巴林是首個被美國FDA批準用于糖尿病周圍神經(jīng)病變和帶狀皰疹后神經(jīng)痛的藥物，也是目前最暢銷的鎮(zhèn)痛藥。其2018年的銷售業(yè)績?yōu)?0億美元，是名副其實的“重磅炸彈”。普瑞巴林結構簡單，是γ-氨基丁酸（GABA）的類似物，它的發(fā)現(xiàn)充滿偶然，像它這樣的例子在醫(yī)藥史上并不多見。這是一個典型的“無心插柳”之作。

失敗的實驗

普瑞巴林的由來，還要從GABA開始說起。GABA是人體內(nèi)的一種神經(jīng)遞質，作用于GABA受體，當人體缺乏GABA時，會產(chǎn)生焦慮、疲倦、憂慮等情緒。在1980年代，Silverman實驗室著重研究GABA轉氨酶（γ-aminobutyric acid aminotransferase，GABA-AT）。GABA-AT的主要任務就是降解GABA。Silverman最初的想法是合成一系列GABA類似物作為該酶的抑制劑，從而發(fā)現(xiàn)抗驚厥、帕金森、阿爾茲海默病、亨廷頓病的化合物。

還有癲癇也與GABA有關，癲癇廣義上講是復發(fā)性驚厥性癲癇發(fā)作為特征的疾病，它的發(fā)病原因有很多，癲癇只是一個統(tǒng)稱，并且抗驚厥藥30%-40%的癲癇患者無效。有研究指出，將GABA直接注射到大腦中可以終止癲癇發(fā)作，但口服與靜脈注射無效，是因為GABA作為一種極性較大帶電的小分子化合物，很難透過血腦屏障，進入到腦部發(fā)揮作用，合成脂溶性更強的GABA類似物有助于它們通過血腦屏障，進而治療癲癇?；谏厦娴睦碚撝笇?，Silverman實驗室從1980-1988年不斷設計合成GABA-AT抑制劑，但不幸的是，這些化合物對GABA-AT的選擇性較弱，對L-谷氨酸脫羧酶（GAD）也有抑制作用，而GAD則是生產(chǎn)GABA的地方。這種既抑制GABA的分解又抑制其產(chǎn)生的化合物確實不是理想的藥物。

意外的轉機

轉機出現(xiàn)在1988年，那年Silverman組上的一位名為Ryszard Andruszkiewicz的博后合成了七種3-烷基GABA。之后，Ryszard分別測試了化合物的對GABA-AT和GAD的作用，它們不出意料地對GABA-AT只有很弱的抑制作用，而令人驚奇的是，這些化合物居然對GAD有活化作用，這就說明這些化合物會提高體內(nèi)GABA水平！雖然，目的達到了，但是Silverman清楚，這么多年的失敗，原因在于選擇了GABA-AT作為靶點，而合成的這些成功的化合物，卻不能對這個靶點產(chǎn)生有效的作用，而靶點可能是GAD。

疑問的產(chǎn)生

之后，有兩個制藥公司Upjohn Pharmaceuticals和Parke–Davis Pharmaceuticals對他們的工作很感興趣，Upjohn希望加入到這項工作中來，他們很看好對GAD活化能力最強的那個化合物——（R）-3-甲基GABA，但經(jīng)過試驗測試，不由得使他們心灰意冷，發(fā)現(xiàn)該化合物對抗驚厥效果不明顯。進過再三考慮，他們退出了這項研究。

而不同的是，Parke–Davis公司則測試了所有化合物，他們發(fā)現(xiàn)其中一個名為3-異丁基GABA的化合物幾乎完全阻止了小鼠癲癇的發(fā)作。而進一步的實驗結果證實，（S）-（+）-3-異丁基GABA是他們測試過的化合物中抗驚厥效果最強的。于是，Warner–Lambert公司（Parke–Davis Pharmaceuticals）與西北大學（Silverman實驗室的學校）達成合作，得到（S）-（+）-3-異丁基GABA的專利許可，并于1995年獲得新藥申請資格，這也是后來的普瑞巴林，商品名：lyrica®。

之后開啟了新藥的臨床試驗，臨床I期經(jīng)歷了2.5年完成，確定了藥物的安全性、耐受性；臨床II與 III期共歷時四年，有超過10000個病人參與，超過100個臨床試驗進行，測試的項目包括癲癇、神經(jīng)性疼痛（糖尿病周圍神經(jīng)病變、帶狀皰疹后神經(jīng)痛等）和廣泛性焦慮癥。在2000年，Pfizer收購了Warner–Lambert公司，所以該藥物也歸Pfizer所有，自2004年上市以來，lyrica迅速成長為最暢銷的治療疼痛的藥物，并銷售額年年節(jié)節(jié)攀升，并在2018年達到50億美元，但由于在2018年lyrica的專利到期，之后會有仿制藥與其競爭，其市場壓力會隨之而來。

但這其中卻有個問題，為什么對GAD活化最強的化合物（R）-3-甲基GABA比（S）-（+）-3-異丁基GABA的藥效差？

真正的靶點

科學家們也有這個疑問，于是他們展開了研究。在這不得不提到另外一個上市藥物——加巴噴?。╣abapentin），該藥在1993年被美國FDA批準上市，用于治療癲癇。加巴噴丁也是GABA的類似物，同樣對GAD有活化作用，其靶點于1996年被Parke–Davis的科學家所發(fā)現(xiàn)。

它的機理卻是作用于中樞神經(jīng)（CNS）電壓依賴性鈣通道的α2-σ亞基蛋白，對其產(chǎn)生抑制作用，減少神經(jīng)末梢的去極化與Ca2 +內(nèi)流 , 從而減少谷氨酸鹽、去甲腎上腺素、P 物質和降鈣素基因相關肽(calcitonin gene-retated peptide , CGRP)等興奮性神經(jīng)遞質的釋放。普瑞巴林也是通過類似的機制發(fā)揮作用的。現(xiàn)在真相大白，原來普瑞巴林的真正靶點與最初研究的GABA-AT和GAD并不相關。

最初，Silverman等人想要設計影響GABA-AT的化合物，而最終得到的化合物卻與之無關，甚至并非因為GAD而發(fā)揮藥效，這樣的研發(fā)之路是多么坎坷曲折，也說明研發(fā)中樞神經(jīng)藥物就像黑箱一樣，很難判斷最終會得到什么樣的驚喜?？v使幸運女神眷顧了Silverman等人，而他們背后多年的堅守也值得我們尊敬。

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