專攻糖尿病 口服胰島素權(quán)威建立國際商業(yè)版圖

       2016年，糖尿病巨頭諾和諾德（Novo Nordisk）（NYSE：NVO）突然宣布取消其口服胰島素候選物I338的開發(fā)計劃，這一決議是在胰島素藥片的II期試驗成功后不久發(fā)生的。盡管諾和諾德一直對該終止決議保持沉默，但業(yè)內(nèi)仍猜測諾和諾德是迫于藥物生產(chǎn)的高門檻和緊張的財務(wù)預(yù)算而不得不放棄研發(fā)計劃。

       2019年1月10日，在諾和諾德終止口服胰島素開發(fā)計劃近兩年半后，以色列知名醫(yī)藥公司Oramed Pharmaceuticals（TASE：ORMP）宣布再獲合肥天匯孵化技術(shù)有限公司（HTIT）300萬美元的資金支持，這筆款項是Oramed Pharmaceuticals和HTIT長期投資協(xié)議的一部分。此前，Oramed Pharmaceuticals就于2015年獲得過HTIT的5000萬美元投資，用于支持Oramed Pharmaceuticals具有革命性的旗艦產(chǎn)品——口服胰島素膠囊（ORMD-0801）的開發(fā)。

       事實上，自1921年加拿大人F·G·班廷和C·H·貝斯特發(fā)現(xiàn)胰島素僅一年后，這種蛋白質(zhì)激素就被應(yīng)用于臨床。又過3年，口服胰島素的概念首次出現(xiàn)在專業(yè)論文中。然而即便科學(xué)團(tuán)體持續(xù)不斷地攻克技術(shù)上的難題，到今天為止，全球的糖尿病患者除了仍然要與疾病本身展開拉鋸戰(zhàn)外，還要與注射胰島素帶來的不便與疼痛搏斗。

       直到近幾年，隨著“突破”、“戰(zhàn)勝不可能”、“人類首次”等字眼逐漸出現(xiàn)在媒體醫(yī)療版面的頭條，口服胰島素的市場化才真正迎來曙光，而這其中最為矚目的，莫過于醫(yī)藥公司Oramed Pharmaceuticals。

       “潛伏”30年，厚積而薄發(fā)

       Oramed Pharmaceuticals（NASDAQ：ORMP）于2006年創(chuàng)立，總部位于以色列耶路撒冷。由于公司基于世界著名的哈達(dá)薩大學(xué)醫(yī)療中心建成，于是自從誕生之日，Oramed Pharmaceuticals便自帶30多年的醫(yī)學(xué)研究經(jīng)驗。

       哈達(dá)薩大學(xué)醫(yī)療中心成立于1934年，是以色列知名的醫(yī)療機構(gòu)，由美國猶太復(fù)國主義婦女組織哈達(dá)薩創(chuàng)辦。該醫(yī)療中心是以色列的第六大醫(yī)院綜合體，旨在向所有人伸出援手。哈達(dá)薩大學(xué)醫(yī)療中心也是一家提供?？坪痛螌？茖I(yè)治療的三級醫(yī)療中心，并分別在艾因凱雷姆和斯科普斯山經(jīng)營著兩所大型醫(yī)院，擁有共計1000張床位、31個手術(shù)室和9個特殊重癥監(jiān)護(hù)室，旗下還有5500名雇員、700名醫(yī)師及1600名護(hù)士。

       此外，哈達(dá)薩大學(xué)醫(yī)療中心曾于2005年提名諾貝爾和平獎。2006年，以色列的前總理沙龍Salon患病后也在哈達(dá)薩（Hadassah）醫(yī)院入住并接受治療，引起全世界關(guān)注。

       近20多年來，哈達(dá)薩醫(yī)院糖尿病科的科學(xué)家們在全球糖尿病權(quán)威Hanoch Bar-On教授的帶領(lǐng)下，致力于開發(fā)一種技術(shù)，使口服胰島素成為可能。2005年的一項醫(yī)學(xué)突破為Oramed Pharmaceuticals的成立奠定了基礎(chǔ)，同時，哈達(dá)薩大學(xué)醫(yī)療中心的研究人員全力以赴加以研究。于是在注定不凡的2006年，Hanoch Bar-On教授與Miriam Kidron博士共同創(chuàng)立了Oramed Pharmaceuticals，也同樣是在這一年，Hanoch Bar-On教授離世。

       按理說，靈魂人物的英年早逝似乎多少會留下“未竟之業(yè)”的遺憾，但Hanoch Bar-On教授不僅生前的成就斐然，他的同事也借由他創(chuàng)辦的Oramed Pharmaceuticals將醫(yī)學(xué)技術(shù)繼續(xù)發(fā)揚光大。

       Miriam Kidron博士是Oramed Pharmaceuticals的另一位創(chuàng)始人，現(xiàn)為公司的董事兼首席科學(xué)官。與Hanoch Bar-On教授的經(jīng)歷類似，這位杰出的女士是一名藥理學(xué)家和生物化學(xué)家，近20年來一直擔(dān)任哈達(dá)薩大學(xué)醫(yī)療中心糖尿病部門的高級研究員，還因其在糖尿病研究方面的突出工作獲得了Bern Schlanger獎。此外Miriam Kidron博士還曾是多倫多大學(xué)醫(yī)學(xué)院的客座教授，以及美國、歐洲和以色列糖尿病協(xié)會的成員。

       而另一位Kidron——Nadav Kidron，Oramed Pharmaceuticals的現(xiàn)任董事兼首席執(zhí)行官，則與Hanoch Bar-On教授和Miriam Kidron博士不同。首先，Nadav Kidron是一位經(jīng)驗豐富的企業(yè)家，曾在不同公司、多個行業(yè)領(lǐng)域擔(dān)任高管；同時他也是以色列律師協(xié)會成員和Entera Bio的董事會成員，后者是由Oramed Pharmaceuticals和DNA Biomedical Solutions組建的合資企業(yè)，專攻生物技術(shù)領(lǐng)域。另一方面，Nadav Kidron還是一名講授以色列創(chuàng)業(yè)文化的國際講師，重點介紹這個國家作為創(chuàng)新思想綠洲的根源。

       可以說，Hanoch Bar-On教授帶領(lǐng)團(tuán)隊研發(fā)的技術(shù)在不斷改善。就在公司成立的2006年，Oramed Pharmaceuticals歷經(jīng)30多年研究的的蛋白質(zhì)口服給藥技術(shù)（POD ?）宣布問世，在科研人員的不斷努力下，Oramed Pharmaceuticals所掌握的將注射給藥轉(zhuǎn)變成口服給藥的技術(shù)已在全球領(lǐng)先，公司也成為該領(lǐng)域真正的先驅(qū)。

       ORMD-系列，襁褓中的新藥天團(tuán)？

       作為一家出世即上市的生物醫(yī)藥公司，Oramed Pharmaceuticals所研發(fā)的核心產(chǎn)品可謂“厚積薄發(fā)”之典范。有30年以上的糖尿病研究作支撐，Oramed Pharmaceuticals在創(chuàng)立之后的融資之路還算順利，公司處于臨床階段的旗艦產(chǎn)品更是受到來自投資人、糖尿病患者和專業(yè)科研人員等各方的關(guān)注。

       科學(xué)家團(tuán)體對Oramed Pharmaceuticals技術(shù)平臺的支持尤為積極，其中不乏輝瑞公司的前高級副總裁Michael Berelowitz博士、默克公司前高級副總裁John Amatruda教授、EASD*前任主席Ele Ferrannini教授以及2004年諾貝爾化學(xué)獎得主、藥物傳遞方法領(lǐng)域的領(lǐng)軍人物Avram Hershko教授等知名人物。以色列首席科學(xué)家辦公室也對Oramed的技術(shù)表示了信心，并連續(xù)第三次向Oramed提供資助，以繼續(xù)其研究。這些支持無不證明Oramed Pharmaceuticals技術(shù)的可靠性。

       從公司成立之日起，Oramed Pharmaceuticals就通過對其兩種旗艦產(chǎn)品——口服胰島素膠囊ORMD-0801和口服Exenatide（GLP-1類似物）膠囊ORMD-0901進(jìn)行各種動物和人體研究，以測試新技術(shù)。此外，兩種口服膠囊的聯(lián)合治療方案（ORMD 0801+0901）也在臨床前試驗中顯示出良好的效果，臨床試驗有望繼續(xù)跟進(jìn)。

       其中，口服胰島素膠囊（ORMD-0801）是Oramed Pharmaceuticals的核心，它是公司發(fā)展新產(chǎn)品的基礎(chǔ)，目前正處于II期臨床試驗，試驗在FDA的監(jiān)管下展開。

       口服胰島素膠囊（ORMD-0801）主要針對2型糖尿?。═2DM）。

       2型糖尿病（T2DM）是一種進(jìn)展性疾病，以β細(xì)胞功能受損和胰島素抵抗性為特征。世界上有超過三億四千萬的2型糖尿病患者，帶來每年近五千億美金的經(jīng)濟負(fù)擔(dān)。

       按照Oramed Pharmaceuticals的說法，口服胰島素應(yīng)該會增強患者的藥物依從性。另外，通過腸道吸收的口服胰島素在進(jìn)入血液前會首先經(jīng)過肝 臟，這實際上模擬了胰島素在體內(nèi)的天然位置和梯度，而這種創(chuàng)新型的療法通過讓患者在治療早期口服胰島素，潛在地減緩疾病的發(fā)展并推遲或者甚至消除晚期并發(fā)癥。

       與此同時，口服胰島素膠囊（ORMD-0801）也可用于輔助1型糖尿病（T1DM）的治療。

       1型糖尿病也被稱為胰島素依賴型糖尿病，是一種免疫系統(tǒng)攻擊并摧毀胰 腺β細(xì)胞的自身免疫疾病，因此，1型糖尿病患者的身體只能產(chǎn)生少量的胰島素或者根本不能產(chǎn)生胰島素以幫助葡萄糖的吸收。而在臨床上，1型糖尿病以血糖讀數(shù)波動以及血糖控制不佳為標(biāo)志。

       目前，口服胰島素膠囊（ORMD-0801）預(yù)期用作1型糖尿病治療中胰島素注射的輔助劑，對于不穩(wěn)定的脆性1型糖尿病，這種療法應(yīng)該會使每天更少次數(shù)的注射以及更低頻率的血糖波動成為可能。

       據(jù)國際糖尿病聯(lián)盟（IDF）統(tǒng)計，2017年全球糖尿病患者（20-79歲）多達(dá)4.25億，潛在2型糖尿病患者多達(dá)3.52億，預(yù)計到2045年全球糖尿病患者將達(dá)到6.29億。而放眼中國國內(nèi)，龐大的人口基數(shù)疊加患病率的持續(xù)提升導(dǎo)致糖尿病人數(shù)迅速增長。2010年至2017年，中國糖尿病患者（20-79歲）人數(shù)由0.43億攀升至1.14億，2045年有望達(dá)到1.5億以上。、國內(nèi)胰島素市場也在不斷擴大，在2018年達(dá)到576億元，然而這只占全球胰島素市場的10%。

       同時，相比胰島素注射給藥，口服給藥對患者人群具有更難以抵擋的吸引力，包括增加患者的舒適感和服藥依從性、降低感染風(fēng)險、簡化在兒科醫(yī)療中的應(yīng)用、在全身接觸前進(jìn)行首過代謝、具有成本效應(yīng)等。這些優(yōu)點使口服給藥成為最受歡迎的首選藥物給藥途徑，因ORMD-系列口服給藥一旦真正走向市場，其覆蓋能力不容小覷。

       覆蓋全球的口服胰島素版圖

       今年1月初，Oramed Pharmaceuticals獲得了合肥天匯孵化技術(shù)有限公司（HTIT）提供的300萬美元的資金支持，用于公司旗艦產(chǎn)品口服胰島素膠囊（ORMD-0801）在中國市場的推廣。這并非它首次與外企合作，事實上，Oramed Pharmaceuticals獨特的口服給藥技術(shù)為目前可用的注射給藥提供了一個向口服給藥發(fā)展的新思路，使得大大小小的制藥公司都希望與它接洽，以測試其產(chǎn)品線是否符合Oramed Pharmaceuticals的技術(shù)，而Oramed Pharmaceuticals也借助公司渠道，將產(chǎn)品推向國際市場。

       這其中就包括中國市場，而天麥生物便是Oramed Pharmaceuticals“借道者”的其中之一，同時它也是合肥天匯孵化技術(shù)有限公司（HTIT）的母公司。

       Oramed Pharmaceuticals與天麥生物的親密關(guān)系可以追溯到上市初期，天麥生物的子公司——合肥天匯孵化技術(shù)有限公司成為其股東之一，二者更是在2015年達(dá)成口服胰島素產(chǎn)品線的戰(zhàn)略合作，共同構(gòu)建口服給藥技術(shù)研發(fā)平臺。

       動脈網(wǎng)此前對天麥生物進(jìn)行過專訪，后者表示看好Oramed Pharmaceuticals的口服給藥技術(shù)，另外，考慮到商業(yè)化之后巨大的市場空間，天麥生物已經(jīng)做好打造從前端的胰島素原料供應(yīng)到后端的商業(yè)落地等全產(chǎn)業(yè)鏈的準(zhǔn)備。

       “中國目前有世界上也最單一的糖尿病人群。”Oramed Pharmaceuticals首席執(zhí)行官Nadav Kidron表示，“我們非常高興與HTIT合作，將口服胰島素膠囊（ORMD-0801）帶入這個龐大的市場。”

       既諾和諾德退出口服胰島素領(lǐng)域之后，全球就僅剩兩家公司在該領(lǐng)域繼續(xù)深耕，除Oramed Pharmaceuticals之外，就是位于美國俄亥俄州的生物醫(yī)藥公司Diasome Pharmaceuticals，該公司的技術(shù)利用肝細(xì)胞靶向脂質(zhì)體將胰島素定向輸送到肝 臟，通過促進(jìn)肝 臟對葡萄糖的吸收，達(dá)到降糖的目的。

       除了Diasome Pharmaceuticals已經(jīng)投入臨床實驗的肝細(xì)胞靶技術(shù)以外，今年2月13日，美國麻省理工學(xué)院根據(jù)豹紋陸龜?shù)钠胶庠?，巧妙運用仿生學(xué)設(shè)計了一種口服胰島素的新裝置。另有Rani Therapeutics在機器人膠囊領(lǐng)域取得進(jìn)展，這種膠囊有望成為口服胰島素的新載體，目前也處于試驗階段。然而相比Oramed Pharmaceuticals在領(lǐng)域內(nèi)已成權(quán)威性的技術(shù)，美國方面的突破目前還未達(dá)到與之抗衡的能力。

       不僅如此，Oramed Pharmaceuticals的口服胰島素目前正在通過FDA監(jiān)管渠道進(jìn)行關(guān)鍵性臨床研究，如果成功，公司的旗艦產(chǎn)品并將成為超過1億糖尿病患者的福音，并率先占據(jù)北美市場。

       此外，Oramed Pharmaceuticals還力圖將其技術(shù)驅(qū)動力發(fā)揮到，除了在中國市場“借道”天麥生物之外，近期還有望得到日本、澳大利亞和新西蘭專利局對其技術(shù)的5項專利批準(zhǔn)。由此一來，Oramed Pharmaceuticals的技術(shù)不僅得到了檢驗，還順便為其口服給藥的傳遞方法建立了國際據(jù)點。目前Oramed Pharmaceuticals還有34項專利正在申請中，預(yù)計未來會獲得更多專利批準(zhǔn)，公司現(xiàn)有的財務(wù)狀況也有望迎來轉(zhuǎn)機。

       無論從普通人到慢性病患者，還是從投資人到科學(xué)家，人類對于“疼痛”或是“便捷”的概念愈敏感，對健康生活的追求也就越迫切。在這種艱難的追尋過程中，Oramed Pharmaceuticals和天麥生物的合作關(guān)系或許會繼續(xù)演變，直到技術(shù)完善，準(zhǔn)備上市。藥物發(fā)現(xiàn)是人類的一項重要活動，涉及科學(xué)、產(chǎn)業(yè)及醫(yī)療實踐三大領(lǐng)域，縱觀歷史，我們也不難發(fā)現(xiàn)，不同國家、不同文化間對藥物的交流總會成為技術(shù)突破的關(guān)鍵，這樣的交流通常也為全體人類的安康帶來不可磨滅的貢獻(xiàn)。

       安全有效的藥物不僅可以縮短治療時間，還可以節(jié)省多種醫(yī)療資源，具有重要的經(jīng)濟價值，口服胰島素?zé)o疑是這其中的翹楚。如今美國醫(yī)保體系改革在即，胰島素價格繼續(xù)上升，而無論中外、無論患者還是公共衛(wèi)生體系，都需良藥解急。希望口服胰島素降臨市場的那一天不會太遙遠(yuǎn)。

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