揭示綠膿桿菌群集感應(yīng)分子誘導(dǎo)宿主免疫細(xì)胞凋亡新機(jī)制

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來源：清華大學(xué)

2019-03-10

綠膿桿菌（Pesudomonas aeruginosa）是一類臨床中常見的條件性致病菌，主要引發(fā)燒傷病人傷口處以及肺纖維化病人肺臟組織的感染。隨著抗生素耐受性的增強(qiáng)，近年來綠膿桿菌在全世界范圍內(nèi)的致病率與致死率出現(xiàn)了不斷上升的趨勢。

“群集感應(yīng)”指的是細(xì)菌中特有的，因受到個體數(shù)量影響而“開啟”或“關(guān)閉”的轉(zhuǎn)錄調(diào)控機(jī)制。在綠膿桿菌中，存在一類叫做“N-oxo-dodecanoyl-L-Homoserine lactone (3oc)”的親脂性群集感應(yīng)分子。此前研究發(fā)現(xiàn)，該分子除了在細(xì)菌內(nèi)部具有轉(zhuǎn)錄調(diào)控活性之外，還能夠直接影響宿主的信號傳導(dǎo)。主要分為抑制免疫信號以及促進(jìn)細(xì)胞凋亡兩個方面。然而，這兩類效應(yīng)的內(nèi)在聯(lián)系以及各自的分子機(jī)制均沒有得到清晰的揭示。

在本研究中，作者以3oc的“免疫調(diào)節(jié)活性”為出發(fā)點(diǎn)，探究了其對于T細(xì)胞抗原激活過程的影響。結(jié)果表明，3oc的促凋亡活性是其“免疫調(diào)節(jié)”活性的本質(zhì)。進(jìn)一步，通過對3oc引發(fā)的凋亡信號進(jìn)行分析，作者發(fā)現(xiàn)3oc通過插入以及改變細(xì)胞膜的有序度，影響TNFR1的膜運(yùn)動特性，從而促進(jìn)TNFR1以及下游caspase 8與caspase 3的激活，最終引發(fā)細(xì)胞凋亡的發(fā)生。通過建立綠膿桿菌感染模型，作者證明3oc引發(fā)的中性粒細(xì)胞凋亡有助于抑制宿主天然免疫反應(yīng)以及促進(jìn)綠膿桿菌的體內(nèi)增殖，而接受caspase抑制劑藥物處理則有助于緩解細(xì)菌的感染癥狀。

該研究的意義主要有以下兩方面：1、該發(fā)現(xiàn)首次證明細(xì)菌脂類分子能夠通過改變膜結(jié)構(gòu)間接性導(dǎo)致宿主細(xì)胞受體分子的激活，從而揭示了細(xì)胞膜受體激活的新方式； 2、綠膿桿菌作為臨床中十分常見的致病菌，對多種抗生素療法均產(chǎn)生了較高的耐受性。因此，這一發(fā)現(xiàn)對于治療綠膿桿菌的感染提供了新的解決方案。

石彥教授是本研究的通訊作者，清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院CLS項(xiàng)目博士生宋丁卡為本文第一作者。本研究同時還得到了清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院林欣實(shí)驗(yàn)室、清華大學(xué)化學(xué)工程系燕立唐實(shí)驗(yàn)室、中國科學(xué)院化學(xué)所方曉紅實(shí)驗(yàn)室、中國科學(xué)院應(yīng)用物理所呂均鴻實(shí)驗(yàn)室、賓夕法尼亞大學(xué)Perelman醫(yī)學(xué)院朱軍實(shí)驗(yàn)室、南開大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院吳衛(wèi)輝實(shí)驗(yàn)室以及華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院Peter Greenberg實(shí)驗(yàn)室的大力支持。該課題受到國家自然科學(xué)基金委、清華大學(xué)免疫研究所及清華大學(xué)-北京大學(xué)生命科學(xué)聯(lián)合中心的經(jīng)費(fèi)資助。

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