新進(jìn)展！Science子刊：CAR-T療法治療小鼠狼瘡顯威力

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來(lái)源：生物探索

2019-03-08

2017年，F(xiàn)DA先后批準(zhǔn)兩款2款CAR-T療法（ Kymriah和Yescarta），用于治療兒童和年輕成人B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病，以及特定類型的非霍奇金淋巴瘤。

鑒于它調(diào)動(dòng)的是患者自身的免疫系統(tǒng)，且已在血液癌癥中表現(xiàn)出不俗的實(shí)力，科學(xué)家們希望拓寬CAR-T療法的應(yīng)用范疇，包括實(shí)體瘤、自身免疫性疾病。

近日，來(lái)自University of Tennessee Health Science Center的免疫學(xué)家Marko Radic帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)進(jìn)行了新的嘗試：他們以小鼠為模型證實(shí)，使用針對(duì)CD19的嵌合抗原受體（CAR）修飾的T細(xì)胞可以治療小鼠狼瘡（luppus）。

雖然還只是動(dòng)物試驗(yàn)，卻讓科學(xué)家們看到了治療狼瘡的新思路。相關(guān)研究成果于3月6日發(fā)表在《Science Translational Medicine》期刊。

CAR-T療法應(yīng)用于自身免疫性疾??？

這一研究思路很簡(jiǎn)單，因?yàn)橐焉鲜械膬煽頒AR-T療法都是通過發(fā)現(xiàn)識(shí)別蛋白標(biāo)志物CD19，捕獲并破壞B細(xì)胞。CD19是所有B細(xì)胞的標(biāo)記，而且B細(xì)胞參與了許多自身免疫類疾?。òɡ钳彛┑陌l(fā)展——B細(xì)胞會(huì)釋放自身抗體，這些抗體會(huì)破壞身體組織，并引發(fā)T細(xì)胞攻擊組織。

早在2016年，賓夕法尼亞大學(xué)的一研究小組在《Science》期刊發(fā)表研究稱，利用CAR-T療法，可以治療患有尋常天皰瘡（pemphigus vulgaris）的小鼠。

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）是一種難以診斷和治療的自身免疫性疾病，雖然不少患者過著相對(duì)正常的生活，但是也有人因此發(fā)生腎衰竭、血栓等可能致命的并發(fā)癥。

然而按照“B細(xì)胞耗竭”的思路，狼瘡治療卻遇到了挫折——利妥昔單抗（rituximab，靶向CD20）能夠清除B細(xì)胞，用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化癥以及血癌，但是在兩項(xiàng)治療狼瘡的大型臨床試驗(yàn)中，這一單抗并未能展現(xiàn)出威力。

新嘗試：治療狼瘡

這是否意味著靶向B細(xì)胞在狼瘡疾病中根本不重要？來(lái)自美國(guó)匹茲堡大學(xué)的免疫學(xué)家Mark Shlomchik認(rèn)為，答案是否定的。

“利妥昔單抗需要巨噬細(xì)胞介入并促進(jìn)B細(xì)胞的清除。但是，對(duì)于狼瘡而言，體內(nèi)的巨噬細(xì)胞處于“癱瘓”狀態(tài)。這一矛盾在一定程度上導(dǎo)致B細(xì)胞無(wú)法完全清除。”他解釋道。

對(duì)比CAR-T，它調(diào)動(dòng)的B細(xì)胞殺手是T細(xì)胞，無(wú)需巨噬細(xì)胞的幫助。所以，來(lái)自University of Tennessee Health Science Center的免疫學(xué)家Marko Radic帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)進(jìn)行了相關(guān)研究：

他們以患有狼瘡的小鼠為模型，在小鼠生病之后，將它們接受全身**治療，以消滅現(xiàn)有的免疫細(xì)胞。隨后，研究團(tuán)隊(duì)將經(jīng)過基因工程改造的CD19-CAR T細(xì)胞注入這41只小鼠體內(nèi)。

結(jié)果顯示，有26只小鼠體內(nèi)的CAR-T細(xì)胞通過靶向CD19成功破壞了B細(xì)胞，并且這些細(xì)胞并沒有再出現(xiàn)過。這與接受CAR-T治療的患者反應(yīng)類似。大多數(shù)小鼠在接受治療后都存活超1年，且它們的皮膚、腎臟以及其他身體組織都沒有出現(xiàn)狼瘡跡象。而接受安慰劑治療的小鼠，都在8-10個(gè)月內(nèi)死亡。

在動(dòng)物試驗(yàn)中，靶向CD19的CAR-T細(xì)胞可以恢復(fù)狼瘡小鼠的皮膚結(jié)構(gòu)并減少了其中的炎癥反應(yīng)。（圖片來(lái)源： Science Translational Medicine）

這項(xiàng)動(dòng)物試驗(yàn)展示了CAR-T療法治療小鼠狼瘡的能力。但是還有很多疑問，例如為什么剩余的15只小鼠未能響應(yīng)CAR-T療法？這是Marko Radic團(tuán)隊(duì)接下來(lái)想解答的難題。

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