癌癥免疫療法新靶點——NKG2A 前途不明

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來源：醫(yī)藥魔方

2019-03-05

近幾年，癌癥免疫治療取得了前所未有的成功，但只有少數(shù)患者表現(xiàn)出持久的療效。改善臨床響應以及克服耐藥機制是該領域目前正面臨的挑戰(zhàn)，而阻斷其它抑制性免疫受體可能是一種可行的策略。

NKG2家族蛋白是復雜的受體-配體信號網(wǎng)絡中的一類受體，兼具抑制性和激活性，是開發(fā)免疫檢查點抑制劑非常有吸引力的靶點。

NKG2蛋白是C型凝集素，可與細胞表面的CD94二聚。NKG2A是NKG2家族中的“抑制性”成員，表達在CD56hi NK細胞、NKT細胞和CD8+αβ T細胞一個亞群中。非經典MHC I類分子HLA-E是NKG2A-CD94的主要配體。

雖然表達水平比經典MHC I類分子低約25倍，但HLA-E表達于大多數(shù)人體組織中。HLA-E結合來自經典MHC I類分子HLA-A、HLA-B、HLA-C和HLA-G的信號肽，以形成穩(wěn)定、正確的折疊。NKG2A–CD94與載肽HLA-E結合會導致NKG2A中基于細胞質免疫受體酪氨酸的抑制性基序磷酸化，從而導致抑制性信號的傳播，抑制來自激活性受體（如NKG2D、TCR）的競爭信號。簡言之，KG2A與HLA-E的相互作用抑制了NK細胞和T細胞的激活。

與其它受體-配體（如PD-1/PD-L1）類似，NKG2A–HLA-E這對免疫檢查點也被癌細胞利用來逃避免疫系統(tǒng)的攻擊。有研究顯示，高濃度的NKG2A–CD94陽性腫瘤浸潤淋巴細胞（TILs）與卵巢癌或結直腸癌患者更糟糕的生存有關。共培養(yǎng)實驗表明，癌細胞促進了CD8+ T細胞上CD94 和NKG2A的表達，并且耗竭（功能障礙）的TILs比周圍的其它T細胞表達了更高水平的NKG2A。

此外，先前的證據(jù)揭示，在多種不同的腫瘤類型中，HLA-E相對于正常組織過度表達。荷蘭萊頓大學的Nadine van Montfoort等在去年11月發(fā)表的一篇Cell論文中進一步證實了這一點。

研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤細胞會異常表達HLA-E，因此，導致了NKG2A介導的癌癥**耐藥性。而頭頸部鱗狀細胞癌(HNSCC)活檢樣本顯示，NKG2A主要表達在CD103+CD8+組織駐留瘤內T細胞（tissue-resident intratumoural T cells）上，且這種表達與更差的臨床結果相關。
研究還證明，利用基因敲除或抗體抑制NKG2A或其配體Qa-1（鼠源的HLA-E）后，CD8+T細胞響應癌癥**（peptide vaccination）產生的抗腫瘤活性可被修復。在小鼠腫瘤模型中，抑制NKG2A的抗體monalizumab結合一種設計用以刺激抗腫瘤免疫反應的癌癥**，能夠降低腫瘤生長，增加無進展生存時間。

該論文的共同第一作者Michael J. Korrer認為，NKG2A目前看起來可能是第三個最成功的免疫治療檢查點，這非常令他們興奮。

不過，美國H. Lee Moffitt 癌癥中心與研究所的兩位科學家卻表示，盡管這些令人信服的證據(jù)表明，阻斷NKG2A可誘導有效的抗腫瘤免疫力，但NKG2A免疫檢查點抑制劑的臨床療效尚不清楚。

Montfoort等使用的NKG2A抗體monalizumab是一種first-in-class人源化IgG4抗體，可阻止NKG2A–CD94與HLA-E結合。

Monalizumab的首個人類I/II期臨床試驗(NCT01370902)在類風濕關節(jié)炎患者中進行。盡管初步的安全性數(shù)據(jù)良好，但未達到類風濕關節(jié)炎相關的終點，因此，被暫停了在這方面的進一步開發(fā)。之后，科學家們又開展了用monalizumab單藥治療婦科惡性腫瘤患者的I/II期臨床試驗（NCT02459301），結果顯示，無放射顯像響應（no radiographic responses）。這一結果還導致了HNSCC新輔助試驗（NCT02331875）的提前終止。

盡管遭遇了這些挫折，但基于monalizumab的聯(lián)合治療可能仍然值得期待。Montfoort等發(fā)文的同一天，一個法國科學家團隊在另一篇Cell論文中證實，來自轉移或復發(fā)性HNSCC患者的I/II期臨床試驗的數(shù)據(jù)表明，在40例響應可評估的患者中，cetuximab（EGFR抗體）+monalizumab獲得了27.5%的總緩解率（ORR），而在早期的研究中，cetuximab單獨用藥的ORR為13%。

盡管這些結果表明，在聯(lián)合治療中通過阻斷其它免疫檢查點有望提高癌癥患者NK細胞和CD8+ T細胞的抗腫瘤活性，但cetuximab+monalizumab的聯(lián)合治療響應似乎不如PD-1療法持久。在一項試驗更新中，11名響應者中僅有3人還處在緩解狀態(tài)。

此外，由于試驗排除了cetuximab難治性患者，因此，需要進行更大規(guī)模的試驗來確定monalizumab是否會增加cetuximab的治療益處。

那么，NKG2A免疫檢查點抑制劑能否與PD-1/PD-L1抑制劑產生協(xié)同作用呢？有研究顯示，微衛(wèi)星穩(wěn)定結直腸癌患者通常對PD-1軸抑制劑沒有響應，然而在monalizumab+durvalumab（一款PD-L1抗體）的試驗中，39名患者中有3例出現(xiàn)了響應，但中位響應持續(xù)時間只有3.7個月。目前，還未見monalizumab+PD-1/PD-L1抑制劑治療其它實體瘤的臨床數(shù)據(jù)報道。

科學家們認為，基于目前的數(shù)據(jù)，我們應對NKG2A免疫檢查點抑制劑的持謹慎態(tài)度。這是因為，之前，靶向殺傷細胞免疫球蛋白樣受體（KIRs）KIR2DL1、KIR2DL2和KIR2DL3的抗體lirilumab在與PD-1抗體聯(lián)合的一項臨床試驗（NCT017014739）中顯示出了很有前景的響應率，但不幸的是，這一結果未能在更大規(guī)模的臨床試驗中得以驗證。他們希望，monalizumab不會有類似的命運。

總結來說，現(xiàn)有的證據(jù)表明，在臨床前癌癥模型中，NKG2A抑制劑能夠修復NK細胞和T細胞效應器的功能。此外，在部分轉移性結直腸癌或頭頸癌患者中，NKG2A抑制劑聯(lián)合其它抗體顯示出了令人鼓舞的響應。不過，目前，還缺乏預測患者對NKG2A抑制劑響應的生物標志物，并且，還需要更大規(guī)模的臨床試驗來驗證，是否NKG2A抑制劑會成為癌癥免疫療法的新生力量。

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