NIH創(chuàng)新合作模式帶來哪些進(jìn)展？

       2014年4月，美國國家衛(wèi)生研究院（NIH）主任Francis Collins博士在美國國會委員會面前宣稱，不久前成立的藥物加速伙伴關(guān)系（Accelerating Medicines Partnership, AMP）是一個“前所未有的公私伙伴關(guān)系（public private partnership, PPP）”，將使用“尖端科學(xué)手段探究大量醫(yī)療靶標(biāo)和生物標(biāo)志物”，最終“更快治療和治愈疾病。”

       5年已經(jīng)過去了，這一由NIH，F(xiàn)DA和12家大型醫(yī)藥公司聯(lián)合進(jìn)行的研發(fā)項(xiàng)目取得了哪些成果？根據(jù)《Nature Reviews Drug Discovery》上最近發(fā)表一篇文章，今天藥明康德微信團(tuán)隊(duì)將與讀者一道看看AMP在過去5年里取得的成績。

       AMP——公私合作，聚焦競爭前研究領(lǐng)域

       AMP在2014年成立，成員包括政府機(jī)構(gòu)，大型生物醫(yī)藥公司，和非盈利組織。這一合作關(guān)系的目標(biāo)是革新現(xiàn)有的診療開發(fā)模式，合作發(fā)現(xiàn)和驗(yàn)證有希望的生物靶標(biāo)來進(jìn)行藥物開發(fā)。最終目的是開發(fā)更多創(chuàng)新診療手段并且降低開發(fā)過程中的時(shí)間和經(jīng)濟(jì)成本。

       AMP在2014年3月啟動，最初的合作項(xiàng)目聚焦于3個領(lǐng)域，它們是阿茲海默?。ˋD），2型糖尿病，和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）與紅斑狼瘡。5年過去了，Collins博士認(rèn)為，AMP完成了它的承諾。AMP可圈可點(diǎn)的成就包括確立了對RA和紅斑狼瘡致病細(xì)胞進(jìn)行研究的新技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)，并且創(chuàng)建了分析AD和2型糖尿病遺傳基礎(chǔ)的資源。這些資源可以被所有研究人員使用。

       從資金的角度來看，AMP也得到了更多業(yè)界公司的支持。AMP的預(yù)算從最初的2.3億美元增長到了3.6億美元。醫(yī)藥行業(yè)的合作伙伴提高了對RA和紅斑狼瘡項(xiàng)目的投入，并且注資在2018年啟動了針對帕金森?。≒D）的AMP項(xiàng)目。如今每個項(xiàng)目的資金都可以支持項(xiàng)目運(yùn)轉(zhuǎn)到2020年以后。

       “對于我來說，成功的一個標(biāo)志是人們開始要求啟動更多類似的項(xiàng)目。”NIH研究合作主任David Wholley先生說。目前相關(guān)人士已經(jīng)開始討論建立像“AMP2.0”一類的項(xiàng)目。

       雖然，業(yè)內(nèi)人士還不能指出哪款候選藥物起源于AMP，但是AMP成員表示，這一公私合作已經(jīng)幫助他們聚焦各自的研發(fā)活動，中止那些生物相關(guān)性有限的項(xiàng)目，加速其它研發(fā)項(xiàng)目，并且揭示了值得開發(fā)的新靶標(biāo)。“我預(yù)計(jì)在下一個5年里我們將看到學(xué)術(shù)界和工業(yè)界的轉(zhuǎn)化研究得以加速，”輝瑞公司全球研發(fā)總裁Mikael Dolsten博士說：“我認(rèn)為如果我們沒有一起合作為這些疾病構(gòu)建精密，高分辨率的圖譜，同樣的研究可能要多花兩三倍的時(shí)間。”

       即使沒有參與AMP項(xiàng)目的公司也在從AMP的工作中獲益。例如，Regeneron遺傳中心負(fù)責(zé)人Aris Baras博士說，他的研究團(tuán)隊(duì)時(shí)常會將公司內(nèi)部研究的結(jié)果與AMP開發(fā)的數(shù)據(jù)庫進(jìn)行對照。“這是我們查詢獨(dú)立結(jié)果的主要來源之一。”

       專攻對疾病影響力的研究

       目前四項(xiàng)還在進(jìn)行的AMP項(xiàng)目雖然有著共同的目標(biāo)，但是研究方向各不相同。根據(jù)對不同疾病領(lǐng)域的了解，研究人員試圖攻克對這些疾病有影響力的課題。

       對于RA和狼瘡項(xiàng)目來說，這意味著從收集、儲存和分析受到這些疾病影響的組織做起。針對RA，研究人員需要開發(fā)一種獲取滑膜樣本的方法?；な前P(guān)節(jié)的組織，而世界上只有歐洲的少數(shù)研究人員知道如何解剖這一組織。AMP項(xiàng)目的學(xué)術(shù)界成員專門飛到英國學(xué)習(xí)解剖技術(shù)。6個不同的研究團(tuán)隊(duì)獨(dú)立開發(fā)出從冰凍保存的滑膜組織中進(jìn)行細(xì)胞分選，質(zhì)譜流式細(xì)胞分析，和單細(xì)胞RNA測序的方法。綜合各自的研究，他們在去年發(fā)布了獲得共識的實(shí)驗(yàn)流程。

       這一項(xiàng)目同時(shí)發(fā)現(xiàn)了與炎癥過程相關(guān)的巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞、B細(xì)胞和成纖維細(xì)胞中獨(dú)特的轉(zhuǎn)錄子組學(xué)特征。使用機(jī)器學(xué)習(xí)算法比較組織學(xué)特征和基因表達(dá)數(shù)據(jù)，研究人員發(fā)現(xiàn)了三種不同的滑膜亞型，這可能解釋為什么不同RA患者感受到的疼痛水平不一。“這是我們真正第一次大規(guī)模對RA組織進(jìn)行多維度分析。” 布萊根婦女醫(yī)院（Brigham and Women’s Hospial）的免疫學(xué)家和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎學(xué)家Deepak Rao博士說。

       這一項(xiàng)目已經(jīng)開始揭示與RA相關(guān)的免疫細(xì)胞亞群，不過研究人員需要更多的樣本來驗(yàn)證初步發(fā)現(xiàn)。“我們現(xiàn)在打開了一個窗口，能夠看到這些生物因子，”輝瑞公司的Marty Hodge博士說，他是RA/狼瘡項(xiàng)目指導(dǎo)委員會的聯(lián)合主席，“明年的研究將告訴我們這些生物因子與疾病活性和療法響應(yīng)之間的關(guān)聯(lián)。”

       創(chuàng)建網(wǎng)上糖尿病知識平臺

       糖尿病項(xiàng)目的重心圍繞著軟件設(shè)計(jì)而不是傳統(tǒng)實(shí)驗(yàn)室工作。在項(xiàng)目啟動18個月后，糖尿病項(xiàng)目的團(tuán)隊(duì)建立起一個網(wǎng)上的糖尿病知識平臺。它包含了從海量患者中獲得的DNA序列，功能性基因組學(xué)發(fā)現(xiàn)，和表觀遺傳學(xué)以及臨床數(shù)據(jù)。所有數(shù)據(jù)都很容易被檢索和分析。“我們希望能夠?yàn)槊總€人賦能，”麻省總醫(yī)院和Broad研究所的糖尿病研究人員Jose Florez博士說。

       根據(jù)最新統(tǒng)計(jì)，這一知識庫包括大約52,000個完整外顯子組的序列信息，其中一半屬于糖尿病患者，另一半屬于健康對照。這一數(shù)據(jù)庫每天有大約100個訪問者，已經(jīng)在40多篇發(fā)布的科學(xué)論文中被引用。

       這一數(shù)據(jù)庫同時(shí)給它的設(shè)計(jì)師們賦能，讓他們能夠完成迄今為止型的2型糖尿病外顯子組序列分析。在這項(xiàng)研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)了3個基因中可能成為潛在糖尿病藥物靶標(biāo)的罕見基因變異。

       它同時(shí)還可以幫助項(xiàng)目的工業(yè)界合作伙伴驗(yàn)證它們內(nèi)部在研項(xiàng)目的靶標(biāo)。醫(yī)藥公司遞交需要驗(yàn)證的基因靶標(biāo)清單，而研究人員會通過研究與血糖，腎 臟、肝 臟、和心血管健康相關(guān)的因子，檢查清單上的基因與不同疾病負(fù)擔(dān)之間的關(guān)系。

       “AMP糖尿病數(shù)據(jù)庫的好處是它包含很多糖尿病之外的信息。”默沙東公司遺傳學(xué)負(fù)責(zé)人Caroline Fox博士說。

       例如，研究人員發(fā)現(xiàn)清單上的一個基因雖然可以提供對糖尿病的保護(hù)，但是與另一種疾病的患病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。“這種跨越不同疾病的數(shù)據(jù)非常重要，因?yàn)樗峁┝岁P(guān)于你想研究的靶標(biāo)在療效和安全風(fēng)險(xiǎn)方面的信息。”禮來公司的Melissa Thomas博士說，她是糖尿病項(xiàng)目指導(dǎo)委員會的聯(lián)合主席。

       指導(dǎo)阿茲海默病的研發(fā)方向

       AMP阿茲海默病項(xiàng)目也創(chuàng)建了屬于AD的知識平臺。這一平臺收集了從大約3500個人類大腦和血液樣本中獲得的分子生物學(xué)數(shù)據(jù)。“這一數(shù)據(jù)庫的廣度和數(shù)據(jù)的清晰度是無與倫比的。”亞利桑那州立大學(xué)的生物信息學(xué)家Ben Readhead博士說。他使用平臺中的數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)在AD患者的大腦中有病毒感染的基因特征。

       最初這一平臺雖然信息量豐富，但是并不易于使用。去年7月，Sage Bionetworks組織與AMP合作開發(fā)了一款名為Agora的網(wǎng)上分析工具，它可以讓研究人員搜索感興趣的基因并且輸出它們可能與AD的關(guān)聯(lián)。Sage的研究團(tuán)隊(duì)通過分析這些數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，與AD相關(guān)的基因表達(dá)變化可以被歸為5大類。其中，神經(jīng)炎癥，內(nèi)體運(yùn)輸（endosomal trafficking），和RNA剪接已經(jīng)獲得了藥物研發(fā)人員的關(guān)注。然而，研究同時(shí)揭示了在少突膠質(zhì)細(xì)胞（oligodendrocyte）功能和熱休克蛋白對蛋白質(zhì)錯誤折疊的反應(yīng)方面的基因表達(dá)變化。這兩個方向目前尚未獲得AD研究屆的關(guān)注。

       更有意思的是，這兩個方面的基因表達(dá)變化在男性和女性患者之間有不同的表達(dá)特征。“這意味著在AD生物學(xué)中我們還忽視了很多與性別相關(guān)的過程。”Sage的科學(xué)家Ben Logsdon博士說。

       而貝勒醫(yī)學(xué)院和德州兒童醫(yī)院的神經(jīng)遺傳學(xué)家Joshua Shulman博士將Logsdon博士發(fā)現(xiàn)的基因表達(dá)圖譜與96種AD和其它神經(jīng)退行性疾病的小鼠模型進(jìn)行了比較。“在某些區(qū)域，人類AD基因表達(dá)的有些特征很明顯沒有被小鼠模型復(fù)制。”Shulman博士說。

       這樣的研究能夠幫助研究界理解哪些臨床前模型會為AD病理發(fā)生提供洞見。而且它可以告訴研究人員應(yīng)該開發(fā)什么樣的小鼠模型。比如，具有對未折疊蛋白出現(xiàn)異常反應(yīng)和氧化磷酸化信號通路異常的小鼠模型可能是應(yīng)該被最先開發(fā)的模型。

       發(fā)現(xiàn)帕金森病的可靠生物標(biāo)志物

       最新的AMP項(xiàng)目在去年啟動，帕金森病項(xiàng)目已經(jīng)從3000名患者和1700名健康對照中獲得了全基因組和轉(zhuǎn)錄子組數(shù)據(jù)。這一數(shù)據(jù)平臺預(yù)計(jì)將在今年8月上線。

       當(dāng)這一平臺上線之后，帕金森病項(xiàng)目的研究重心將聚焦在發(fā)現(xiàn)與疾病相關(guān)的可靠生物標(biāo)志物，而不是藥物靶標(biāo)。因?yàn)轫?xiàng)目的工業(yè)界合作伙伴表明，患者的異質(zhì)性是導(dǎo)致很多疾病療法研究失敗的最主要原因。“旨在開發(fā)治療帕金森病創(chuàng)新療法的臨床試驗(yàn)?zāi)芊癯晒?，取決于我們能否發(fā)現(xiàn)和驗(yàn)證能夠跟蹤疾病進(jìn)展的生物標(biāo)志物。”賽諾菲公司神經(jīng)內(nèi)科全球項(xiàng)目負(fù)責(zé)人Tanya Fischer博士說。

       如果生物標(biāo)志物的研究進(jìn)展順利，工業(yè)界和學(xué)術(shù)界的研究人員將使用這些疾病指標(biāo)來幫助對加入未來臨床試驗(yàn)的患者進(jìn)行細(xì)分。最終，這一項(xiàng)目將向發(fā)現(xiàn)新靶點(diǎn)進(jìn)軍。

       AMP的未來

       AMP已經(jīng)開始催生類似的合作項(xiàng)目。在2017年，NIH和12家生物醫(yī)藥公司成立了癌癥療法加速伙伴關(guān)系（PACT）。這一為期5年，注資2.2億的項(xiàng)目將驗(yàn)證與免疫療法相關(guān)的生物標(biāo)志物。雖然PACT的資金來源于癌癥登月計(jì)劃，但是這一項(xiàng)目啟動的原因是“我們能不能啟動癌癥領(lǐng)域的AMP？”Wholley先生說。

       NIH仍然在和工業(yè)界的合作伙伴繼續(xù)進(jìn)行討論，探討在其它疾病領(lǐng)域加快靶標(biāo)驗(yàn)證的可能。在剛剛過去的2月，AMP的領(lǐng)導(dǎo)層批準(zhǔn)添加一項(xiàng)新的研究項(xiàng)目，專注于**分裂癥的研究。

       讓我們期待這一公私合作項(xiàng)目能夠帶來更多研究碩果，為加快新藥研發(fā)助力。

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