3月份面臨美國FDA重要監(jiān)管決定的藥物：多款首發(fā)療法將獲批

       知名財(cái)經(jīng)網(wǎng)站近日發(fā)文，2019年3月將有11款藥物在美國監(jiān)管方面迎來重要審查決定，其中亮點(diǎn)包括：30年來首個(gè)新機(jī)制抗抑郁藥Spravato、首個(gè)三陰性乳腺癌腫瘤免疫療法Tecentriq、首個(gè)產(chǎn)后抑郁癥藥物Zulresso、首個(gè)治療1型糖尿病的SGLT1/2雙效抑制劑Zynquista、首個(gè)繼發(fā)進(jìn)展型多發(fā)性硬化癥口服疾病修飾療法Siponimod、皮下注射劑型赫賽汀及赫賽汀生物仿制藥。

       以下是每個(gè)藥物的情況介紹：

       1、Spravato

       3月4日，F(xiàn)DA將對強(qiáng)生抗抑郁藥Spravato（es**）鼻噴霧劑CIII作出審查決定。本月11日，F(xiàn)DA咨詢委員會對Spravato新藥申請（NDA）進(jìn)行了審查及聯(lián)合表決（14票贊成、2票否決、1票棄權(quán)），認(rèn)為NDA數(shù)據(jù)支持了Spravato治療難治性抑郁癥成人患者的收益風(fēng)險(xiǎn)。如果獲得批準(zhǔn)，Spravato將成為自1987年禮來Prozac（百憂解）批準(zhǔn)之后30多年來首個(gè)具有新作用機(jī)制的抗抑郁藥物。

       該藥物活性成分為es**，這是一種非競爭性和亞型非選擇性活動依賴性N-甲基-D天冬氨酸（NMDA）受體拮抗劑，具有一種全新的獨(dú)特作用機(jī)制，其作用原理與目前市面上的其他治療抑郁癥的藥物不同。NMDA受體是離子型谷氨酸受體的一個(gè)亞型，在神經(jīng)突觸可塑性和神經(jīng)元之間的信息交流方面具有關(guān)鍵性的作用。在抑郁癥中，據(jù)認(rèn)為阻斷NMDA受體能改善大腦的可塑性、增強(qiáng)突觸連接。

       在美國，F(xiàn)DA之前已授予es**治療難治性抑郁癥和治療伴有緊迫自殺風(fēng)險(xiǎn)的重度抑郁癥的突破性藥物資格。與標(biāo)準(zhǔn)的口服治療藥物相比，鼻腔內(nèi)es**給藥方式將提供快速起效的優(yōu)勢，強(qiáng)生對Spravato的期望頗高。

       2、Dupixent

       3月11日，F(xiàn)DA將對賽諾菲和再生元的新型抗炎藥Dupixent（dupilumab）治療局部藥物控制不佳或局部治療在醫(yī)學(xué)上不適宜的中度至重度特應(yīng)性皮炎青少年（12-17歲）患者的補(bǔ)充生物制品許可（sBLA）作出審查決定。

       Dupixent于2017年3月底獲FDA批準(zhǔn)，成為全球首個(gè)治療中重度特應(yīng)性皮炎的生物制劑，用于成人患者。2018年10月，該藥獲FDA批準(zhǔn)新適應(yīng)癥，用于中度至重度哮喘青少年及成人患者的治療。

       該藥物活性成分為dupilumab，這是一種全人源化單克隆抗體，特異性抑制兩種關(guān)鍵蛋白IL-4和IL-13的過度激活信號。IL-4/IL-13是兩種炎癥因子，被認(rèn)為是過敏性疾病和其他炎癥疾病中內(nèi)在炎癥的關(guān)鍵驅(qū)動因素，包括特應(yīng)性皮炎、哮喘、嗜酸細(xì)胞性食管炎、草過敏、花生過敏等。

       目前，賽諾菲和再生元也正在開展一項(xiàng)廣泛的臨床項(xiàng)目，評估Dupixent治療由過敏和其他炎癥引起的多種疾病。自上市以來，該藥銷售表現(xiàn)強(qiáng)勁，2017年為2.56億美元，2018年已達(dá)到9.22億美元。醫(yī)藥市場調(diào)研機(jī)構(gòu)EvaluatePharma指出，Dupixent將成為賽諾菲未來增長的關(guān)鍵驅(qū)動力，隨著臨床適應(yīng)癥的不斷增加以及市場的不斷擴(kuò)張，該藥在2024年將成為繼艾伯維修美樂（Humira）之后的全球第二大暢銷抗炎藥，銷售額將達(dá)到80.58億美元。

       3、Tecentriq

       3月12日，F(xiàn)DA將對羅氏PD-L1腫瘤免疫療法Tecentriq（atezolizumab）聯(lián)合化療（Abraxane）一線治療PD-L1陽性不可切除性晚期或轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌（TNBC）的補(bǔ)充申請作出審查決定。

       TNBC特指雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）及人表皮生長因子受體2（HER-2）三者均為陰性表達(dá)的乳腺癌，進(jìn)展迅速，預(yù)后極差，5年生存率不到15%。TNBC對激素療法和HER2靶向療法（如羅氏赫賽汀Herceptin）均無效，臨床治療選擇非常有限，主要依靠化療。

       如果獲批，Tecentriq與Abraxane組合將成為治療PD-L1陽性轉(zhuǎn)移性TNBC的首個(gè)癌癥免疫治療方案。在III期臨床研究IMpassion130中，與安慰劑+Abraxane方案相比，Tecentriq+Abraxane方案將PD-L1陽性TNBC患者疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著降低38%（中位PFS：7.2個(gè)月 vs 5.0個(gè)月，HR=0.62，95%CI:0.49-0.78，p＜0.0001）、總生存期延長9.5個(gè)月（中位OS：25.0個(gè)月 vs 15.5個(gè)月，HR=0.62，95%CI:0.45-0.86）。

       目前，Tecentriq聯(lián)合化療（卡鉑和依托泊苷）一線治療廣泛期小細(xì)胞肺癌（ES-SCLC）的補(bǔ)充申請也正在接受FDA的審查，預(yù)計(jì)將在2019年3月18日作出審查決定。截至目前，Tecentriq已獲全球80多個(gè)國家批準(zhǔn)，適應(yīng)癥為晚期尿路上皮癌和轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）。在2018年，該藥銷售額為7.72億瑞士法郎，較上一年增長59%。

       4、Rocklatan

       3月14日，F(xiàn)DA將對Aerie制藥公司的眼科藥物Rocklatan作出審查決定，該藥是一種每日一次的滴眼液，用于降低青光眼或高眼壓患者的眼內(nèi)壓（IOP）。該藥物是由固定劑量的Rhopressa和拉坦前列素（latanoprost）組成，前者是Aerie推出的一款青光眼藥物，目前已在美國銷售，后者是一種廣泛使用的前列腺素類似物（PGA）。

       如果獲得FDA批準(zhǔn)，Rocklatan將成為首個(gè)基于相對于前列腺素（prostaglandin）優(yōu)越性而獲批的產(chǎn)品。

       5、Zulresso

       3月19日，F(xiàn)DA將對Sage Therapeutics的先導(dǎo)候選藥物Zulresso（brexanolone注射液）治療產(chǎn)后抑郁癥（PPD）作出審查決定。PPD是孕產(chǎn)婦產(chǎn)后自殺的首要原因，也是分娩最常見的醫(yī)學(xué)并發(fā)癥。目前，尚無獲批治療PPD的藥物，該領(lǐng)域存在著顯著未滿足的醫(yī)療需求。

       2018年11月，F(xiàn)DA咨詢委員會以壓倒性投票結(jié)果（17票贊成、1票反對）支持批準(zhǔn)Zulresso，但對安全預(yù)防措施表示了關(guān)注。專家們指出，接受Zulresso治療的140例患者中，有6例發(fā)生了輸液時(shí)意識喪失，為確保藥物的安全使用，需要提交一份風(fēng)險(xiǎn)評估和減災(zāi)戰(zhàn)略（REMS）。FDA也認(rèn)為，該問題單靠標(biāo)簽警告無法解決，因此在11月下旬將Zulresso的PDUFA目標(biāo)日期延長至2019年3月19日。

       雖然Zulresso審查時(shí)間被延后3個(gè)月，但業(yè)界對該藥獲得FDA批準(zhǔn)仍有信心。因?yàn)楝F(xiàn)在FDA關(guān)注的是如何安全地使用，而不是可否批準(zhǔn)。如果獲批，Zulresso將成為首個(gè)專門用于治療PPD的藥物，將改變PPD的臨床治療模式，同時(shí)也將成為Sage公司的首個(gè)商業(yè)產(chǎn)品。

       該藥物活性成分為brexanolone，這是一種可同時(shí)作用于突觸和突觸外GABAA受體的變構(gòu)調(diào)節(jié)劑。神經(jīng)遞質(zhì)受體活動的變構(gòu)調(diào)節(jié)能產(chǎn)生各種不同程度的所期望的活動，而不是完全激活或完全抑制。在美國，F(xiàn)DA授予brexanolone治療PPD突破性藥物資格；歐盟EMA也已授予其優(yōu)先藥物資格。

       6、Solriamfetol

       3月20日，F(xiàn)DA將對Jazz制藥的睡眠障礙藥物Solriamfetol（前稱JZP-110）作出審查決定，該藥是一種選擇性多巴胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑（DNRI），用于治療成人發(fā)作性睡?。ò榛虿话殁У拱Y）或阻塞性睡眠呼吸暫停（OSA），改善和減少白天過度嗜睡（EDS）。

       該藥PDUFA目標(biāo)日期原本是在2018年12月20日，但被FDA延后了3個(gè)月。原因是，F(xiàn)DA認(rèn)定在討論Solriamfetol標(biāo)簽草案的過程中Jazz提交的一份NDA文件是對NDA的一項(xiàng)重大修改，因此需要額外的時(shí)間對申請文件進(jìn)行更全面的審查。

       2014年，Jazz公司從Aerial生物制藥公司授權(quán)獲得solriamfetol除亞洲部分地區(qū)之外的全球開發(fā)和商業(yè)化權(quán)利，SK生物制藥公司是該藥的發(fā)現(xiàn)者，擁有該藥在韓國、中國、日本在內(nèi)的12個(gè)亞洲國家市場的權(quán)利。在美國，該藥已被FDA授予治療發(fā)作性睡病的孤兒藥資格。

       目前，已上市的治療發(fā)作性睡病或OSA成人患者EDS的藥物包括莫 達(dá) 非 尼和阿莫 達(dá) 非 尼。Jazz公司也已經(jīng)在銷售一種名為Xyrem的睡眠藥物，用于7歲及以上兒童和成人發(fā)作性睡病的猝倒和白天過度嗜睡。2017年，該藥銷售額為11.8億美元。

       7、Zynquista

       3月22日，F(xiàn)DA將對賽諾菲和Lexicon制藥公司Zynquista（sotagliflozin，索格列凈）聯(lián)合胰島素治療1型糖尿病（T1D）成人患者作出審查決定。今年1月中旬，F(xiàn)DA咨詢委員會給出了8票贊成、8票反對的“不尋常”意見，其爭議的焦點(diǎn)問題是：與單用胰島素相比，Zynquista聯(lián)用胰島素治療時(shí)的糖尿病酮癥酸中毒（DKA）風(fēng)險(xiǎn)增加。

       該藥物活性成分sotagliflozin是一種SGLT-1/SGLT-2雙效抑制劑，正開發(fā)用于1型糖尿病和2型糖尿病的治療。SGLT名為鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，有兩種類型，SGLT-1主要負(fù)責(zé)胃腸道中葡萄糖的吸收，SGLT-2主要負(fù)責(zé)能腎 臟的葡萄糖重吸收。

       SGLT2抑制劑在2型糖尿?。═2D）治療方面已經(jīng)取得了巨大成功，市面上已有多款SGLT-2抑制劑類降糖藥，包括卡格列凈、達(dá)格列凈、恩格列凈等。部分藥企也正在開發(fā)SGLT-2抑制劑用于T1D的治療。例如，安斯泰來Suglat（ipragliflozin L-proline，伊格列凈L-脯氨酸）已于2018年12月獲得日本批準(zhǔn)，治療T1D；阿斯利康Forxiga（安達(dá)唐，達(dá)格列凈）在今年2月獲得了歐盟CHMP支持批準(zhǔn)的積極意見，預(yù)計(jì)在今年上半年獲得歐盟批準(zhǔn)。

       目前還不清楚FDA會對Zynquista的DKA風(fēng)險(xiǎn)做出什么決定，雖然其咨詢委員會的意見不具有約束力，但FDA通常都會采納。如果批準(zhǔn)，在美國市場Zynquista預(yù)計(jì)在2024年達(dá)到13億美元的銷售峰值。

       8、Meloxicam

       3月24日，F(xiàn)DA將對Recro制藥公司的靜脈注射Meloxicam（30mg）治療中重度術(shù)后疼痛做出最終審查決定。目前，術(shù)后疼痛市場市值59億美元，主要由阿 片類藥物主導(dǎo)。Meloxicam IV屬于非阿 片類藥物，可以克服常規(guī)處方阿 片類藥物的許多相關(guān)問題，包括呼吸抑制、便秘、過度惡心和嘔吐，可避免成癮濫用，同時(shí)維持有意義的止痛效果。

       這是該藥第二次面臨FDA審查決定。2018年5月，該藥被FDA拒絕批準(zhǔn)，原因是在事后分析和所選定的次要終點(diǎn)中顯示出的鎮(zhèn)痛效果不符合該機(jī)構(gòu)的預(yù)期。這一次Meloxicam IV是否能贏得FDA肯定，3月24日將揭曉。

       9、皮下注射劑型赫賽汀&赫賽汀生物仿制藥

       3月份，F(xiàn)DA將對羅氏皮下注射劑型赫賽?。℉erceptin）治療HER2陽性乳腺癌作出審查決定。這種皮下注射劑型赫賽汀中含有Halozyme Therapeutics公司專有的重組人透明質(zhì)酸酶（ENHANZE技術(shù)）。ENHANZE藥物遞送技術(shù)已被證明可以消除傳統(tǒng)生物制劑體積限制，通過皮下遞送藥物。研究表明，這種遞送方式可以縮短藥物的給藥時(shí)間。

       3月份，F(xiàn)DA還將對輝瑞的赫賽汀生物仿制藥PF-05280014做出審查決定，該仿制藥在去年4月曾遭到FDA拒絕，要求提供額外技術(shù)信息。如果此次順利獲批，PF-05280014將成為美國市場批準(zhǔn)的第4款赫賽汀生物仿制藥，之前該市場已批準(zhǔn)的3款分別為：默沙東和三星Bioepis的Ontruzant（2019年1月獲批）、Celltrion公司的Herzuma（2018年12月獲批）、邁蘭和Biocon的Ogivir（2017年12月獲批）。在歐洲，輝瑞PF-05280014已于2018年6月獲批，品牌名為Trazimera。

       根據(jù)羅氏2018年業(yè)績報(bào)告，赫賽汀的全球銷售額為69.8億瑞士法郎，在美國市場的專利保護(hù)將在2019年6月中旬到期，該市場中目前還沒有赫賽汀生物仿制藥上市。

       10、siponimod

       3月份，F(xiàn)DA將對諾華新一代免疫調(diào)節(jié)藥物siponimod（BAF312）治療繼發(fā)進(jìn)展型多發(fā)性硬化（SPMS）成人患者的申請做出審查決定。值得一提的是，諾華使用了一張優(yōu)先審評券來加速審查。如果獲批，siponimod將成為治療SPMS的首個(gè)口服疾病修飾療法。

       siponimod是一種針對1-磷酸鞘氨醇（S1P）受體特定亞型的新一代選擇性調(diào)節(jié)劑，能與淋巴細(xì)胞上的S1P1亞型受體結(jié)合，阻止其進(jìn)入MS患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)，從而起到抗炎作用。此外，該藥物也能進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，并與其中的特定細(xì)胞（少突膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞）上的S1P5亞型受體結(jié)合，通過與這些特異性受體結(jié)合，可調(diào)節(jié)損害性細(xì)胞活動的潛力。臨床前研究表明，siponimod可防止突觸神經(jīng)變性并促進(jìn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的髓鞘再生。

       業(yè)界對該藥的商業(yè)前景十分看好，上市后銷售峰值有望突破10億美元大關(guān)。目前，該藥也正在接受歐盟審查，預(yù)計(jì)2019年底獲得批準(zhǔn)。

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