輝瑞Xeljanz高劑量或?qū)е卵ㄉ踔了劳?！FDA發(fā)布安全警報(bào)

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來源：新浪醫(yī)藥新聞

2019-02-27

日前，美國食品和藥物管理局（FDA）對(duì)輝瑞公司旗下免疫治療藥物tofacitinib（Xeljanz，及其緩釋劑型Xeljanz XR）發(fā)布了紅色警告。理由是有研究數(shù)據(jù)顯示使用10mg高劑量tofacitinib（托法替布）進(jìn)行治療與肺部發(fā)生的血栓甚至死亡風(fēng)險(xiǎn)增加之間存在潛在聯(lián)系

在安全警告中FDA指出，在2012年批準(zhǔn)Xeljanz用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）治療時(shí)所要求的上市后安全性研究，但該試驗(yàn)近日公布的早期數(shù)據(jù)表明，服用較高劑量的患者更容易患肺栓塞，也就是發(fā)生肺部血栓，后果可能是致命的或?qū)е滤劳?。輝瑞公司已于上周決定將該試驗(yàn)中患者每天服用10mgXeljanz的劑量調(diào)整至每日兩次5mg，但研究將繼續(xù)進(jìn)行。

該安全性試驗(yàn)A3921133已經(jīng)針對(duì)4400名年滿50歲、服用過穩(wěn)定劑量的免疫抑制劑甲氨蝶呤、且至少有一個(gè)心血管危險(xiǎn)因素的RA患者，旨在評(píng)估RA患者服藥后發(fā)生心血管事件、腫瘤和某些感染的風(fēng)險(xiǎn)。試驗(yàn)分為3組：治療組1接受每天兩次服用5mg劑量的Xeljanz；治療組2接受每天兩次服用10mg劑量的Xeljanz；對(duì)照組接受腫瘤壞死因子（TNF）抑制劑治療。數(shù)據(jù)和安全監(jiān)察委員會(huì)表示，與接受過TNF抑制劑治療的患者相比，接受10mg劑量Xeljanz的患者在肺栓塞發(fā)生率方面具有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)和臨床差異；而接受每日兩次5mg劑量的Xeljanz風(fēng)險(xiǎn)-效益曲線相對(duì)平衡。

Xeljanz是一種JAK抑制劑，可選擇性抑制JAK激酶，阻斷JAK/STAT通路，該信號(hào)通路是近年來發(fā)現(xiàn)的一條由細(xì)胞因子刺激的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，參與細(xì)胞的增殖、分化、凋亡以及免疫調(diào)節(jié)等許多重要的生物學(xué)過程。

Xeljanz于2012年首次被批準(zhǔn)用于治療對(duì)甲氨蝶呤藥物反應(yīng)不佳的RA成人患者。這類疾病患者的自身免疫系統(tǒng)會(huì)對(duì)自身進(jìn)行攻擊，導(dǎo)致疼痛、關(guān)節(jié)腫脹和功能喪失。Xeljanz的作用是降低免疫系統(tǒng)的活性。2017年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)該藥第二種適應(yīng)癥，對(duì)甲氨蝶呤或其他類似藥物[稱為非生物疾病改善抗風(fēng)濕藥物（DMARDs）]反應(yīng)不佳的銀屑病關(guān)節(jié)炎患者，銀屑病關(guān)節(jié)炎也是一種會(huì)引起關(guān)節(jié)疼痛和腫脹的疾病。2018年，該藥物獲得批準(zhǔn)用于治療潰瘍性結(jié)腸炎，這是一種影響結(jié)腸的慢性炎癥性腸病。該藥物2018年銷售額為17.74億美元。

FDA通知醫(yī)療保健專業(yè)人員應(yīng)遵循Xeljanz獲批的具體處方信息，明確該藥物10mg劑量未被批準(zhǔn)用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者；但該劑量在潰瘍性結(jié)腸炎患者中可以使用。與此同時(shí)，F(xiàn)DA警告稱，患者不應(yīng)在未事先與其醫(yī)療保健專業(yè)人員交談的情況下停止或改變Xeljanz的服用劑量，因?yàn)檫@樣做可能會(huì)使病情惡化。服用Xeljanz的患者如果出現(xiàn)肺部血栓癥狀或其他異常癥狀，如突然呼吸急促或呼吸困難、背部疼痛或疼痛、咳血、出汗過多、皮膚濕冷或發(fā)藍(lán)，應(yīng)立即就醫(yī)。FDA藥物評(píng)估和研究中心Janet Woodcock在一份聲明中表示，“最新的安全警示強(qiáng)調(diào)了對(duì)藥物上市后出現(xiàn)安全問題進(jìn)行監(jiān)控和解決的重要性，考慮到Xeljanz目前安全問題的嚴(yán)重性，我們現(xiàn)在正在與相關(guān)機(jī)構(gòu)進(jìn)行溝通，以確保患者了解Xeljanz用于其批準(zhǔn)適應(yīng)證的益處還是大于安全性風(fēng)險(xiǎn)。”

需要注意的是，輝瑞Xeljanz并不是同類JAK抑制劑中唯一遇到劑量相關(guān)安全問題的藥物。在研究數(shù)據(jù)提示嚴(yán)重血栓風(fēng)險(xiǎn)后，禮來Olumiant只有低劑量的標(biāo)簽獲得了FDA批準(zhǔn)，同時(shí)FDA還要求Olumiant在說明書中提出黑框警告等內(nèi)容，明確告知服用藥物的潛在風(fēng)險(xiǎn)。拒絕高劑量的理由是需要更多數(shù)據(jù)以明確該藥物治療的安全問題。

安全監(jiān)測委員會(huì)提出的關(guān)于高劑量Xeljanz的擔(dān)憂也引發(fā)了公眾對(duì)其他JAK抑制劑潛在安全性的質(zhì)疑。FDA目前正在對(duì)多款JAK抑制劑進(jìn)行審查，包括艾伯維upadacitinib和吉利德filgotinib。Upadacitinib臨床3期數(shù)據(jù)顯示，該藥物治療可能導(dǎo)致出血性中風(fēng)死亡和肺栓塞，然而艾伯維認(rèn)為可能的原因是患者預(yù)先存在的心血管危險(xiǎn)因素。”FDA將優(yōu)先審查upadacitinib用于治療成人中重度類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者的新藥申請(qǐng)，預(yù)計(jì)將在2019年第三季度作出監(jiān)管決定。分析人士表示，與Galapagos合作的吉利德可能更具有藥品安全方面的優(yōu)勢，到目前為止，filgotinib尚未在其試驗(yàn)中出現(xiàn)嚴(yán)重的血栓風(fēng)險(xiǎn)。

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