Immunity | 曹雪濤團隊發(fā)現(xiàn)樹突狀細胞遷移與炎癥調(diào)控的新靶標(biāo)

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來源：BioArt

2019-02-27

樹突狀細胞（DC）是一類重要的天然免疫細胞和專制性抗原提呈細胞，在激活機體抗病原體免疫應(yīng)答及維持自身免疫耐受過程中發(fā)揮著關(guān)鍵性的調(diào)控作用。

樹突狀細胞（DC）是一類重要的天然免疫細胞和專制性抗原提呈細胞，在激活機體抗病原體免疫應(yīng)答及維持自身免疫耐受過程中發(fā)揮著關(guān)鍵性的調(diào)控作用。DC的體內(nèi)遷移對于其成熟活化及功能調(diào)控至關(guān)重要，DC遷移紊亂可導(dǎo)致DC在炎癥部位的過度聚集及活化，導(dǎo)致組織過度炎癥，甚至引發(fā)炎癥性疾病的發(fā)生。探索DC遷移過程的新型調(diào)控機制對于深入了解DC在天然免疫與炎癥中的作用，并尋找DC遷移或活化異常引發(fā)的炎癥性疾病的潛在治療靶點具有重要意義。

表觀遺傳可通過DNA甲基化、組蛋白修飾、及非編碼RNA（Long noncoding RNAs，lncRNAs）等手段調(diào)控基因表達，參與眾多生理和病理過程。探究表觀遺傳學(xué)機制在免疫應(yīng)答及調(diào)控中如何發(fā)揮多樣化的功能是近年來免疫學(xué)研究的熱點領(lǐng)域。目前對于DC遷移的表觀調(diào)控機制尚缺乏了解，特別是長鏈非編碼RNA在DC遷移及炎癥性疾病中的作用未見報道。

2019年2月26日，曹雪濤研究團隊在Immunity雜志發(fā)表了題為CCR7 Chemokine Receptor-Inducible lnc-Dpf3 Restrains Dendritic Cell Migration by Inhibiting HIF-1a-Mediated Glycolysis的論文，報道了長鏈非編碼RNA lnc-Dpf3通過抑制樹突狀細胞糖酵解過程，進而抑制樹突狀細胞體內(nèi)遷移及其參與炎癥性疾病發(fā)生發(fā)展的過程。

在最新的這項研究中，曹雪濤院士與海軍軍醫(yī)大學(xué)醫(yī)學(xué)免疫學(xué)國家重點實驗室劉娟副教授課題組等通過轉(zhuǎn)錄組測序篩選與一系列功能實驗，發(fā)現(xiàn)了一條新的lncRNA lnc-Dpf3在DC遷移及其介導(dǎo)的炎癥性疾病中發(fā)揮關(guān)鍵性調(diào)控作用。lnc-Dpf3在趨化因子受體CCR7介導(dǎo)的DC遷移過程中表達上調(diào)，并能夠反饋性抑制炎癥狀態(tài)下DC向刺激淋巴組織的遷移。通過制備DC條件性敲除lnc-Dpf3的小鼠，發(fā)現(xiàn)lnc-Dpf3基因缺失能導(dǎo)致CCR7介導(dǎo)的DC遷移增強，繼而引發(fā)小鼠在接觸性超敏反應(yīng)過程中T細胞介導(dǎo)的適應(yīng)性免疫過度活化及組織炎癥損傷加劇。靜息狀態(tài)下，lnc-Dpf3 RNA攜帶m6A修飾，并被m6A reader蛋白YTHDF2結(jié)合，從而介導(dǎo)lnc-Dpf3的RNA發(fā)生降解；而CCR7信號能夠抑制DC中l(wèi)nc-Dpf3 RNA m6A修飾，解除RNA降解從而上調(diào)其表達。研究者進一步通過代謝組學(xué)和轉(zhuǎn)錄組測序等證實， lnc-Dpf3能夠負反饋抑制CCR7介導(dǎo)的HIF-1α活化及糖酵解基因LDHA表達，從而抑制DC的糖酵解水平，最終負向調(diào)控CCR7介導(dǎo)的DC遷移和炎癥反應(yīng)。

該研究揭示了表觀遺傳修飾與代謝在天然免疫應(yīng)答及炎癥中的交叉調(diào)控作用，有助于解釋與DC遷移相關(guān)的炎癥性疾病的發(fā)生機制，為設(shè)計和探索疾病新型免疫治療方法提供了新思路新依據(jù)。

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