后奧貝膽酸時代：盤點非甾體FXR激動劑

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作者：側(cè)帽來源：藥渡

2019-02-27

非酒精性脂肪性肝炎（NASH）是病理變化與酒精性肝炎相似但無過量飲酒史的臨床綜合征，好發(fā)于中老年特別是超重肥胖個體。

非酒精性脂肪性肝炎（NASH）是病理變化與酒精性肝炎相似但無過量飲酒史的臨床綜合征，好發(fā)于中老年特別是超重肥胖個體。非酒精性脂肪性肝炎與肥胖、胰島素抵抗、2型糖尿病、高脂血癥等代謝紊亂關(guān)系密切，致病機(jī)制極其復(fù)雜。其主要特征為肝細(xì)胞大泡性脂肪變性伴肝細(xì)胞損傷和炎癥，嚴(yán)重者可發(fā)展為肝硬化，是美國肝移植第二大病因，預(yù)計2020年會成為第一大病因，尚無特殊治療措施。根據(jù)EvaluatePharme的預(yù)測，全球NASH藥物的市場規(guī)模在2025年可以達(dá)到400億美元。

本月NASH治療史上取得劃時代的進(jìn)展，美國生物技術(shù)公司Intercept的FXR激動劑奧貝膽酸（OCA，商品名Ocaliva）挺過了第一個三期臨床（因為修改了臨床終點），結(jié)果顯示用藥18個月高劑量組（25mg）至少改善一級纖維化患者比例顯著高于對照組（23%對12%），消息一出ICPT股票一度上揚30%，但最后以上揚6%收盤。

雖然OCA有可能成為史上第一個NASH藥物，市場對此并沒有表現(xiàn)出興奮的原因在于該臨床中低劑量組未能達(dá)到統(tǒng)計顯著區(qū)分，且另一個終點緩解脂肪肝兩個劑量都沒有達(dá)到。安全性更是一直備受關(guān)注的問題，高劑量組有51%患者出現(xiàn)皮膚搔癢、9%患者因此退出試驗，之前還有升高LDL和心血管事件不平衡等不良反應(yīng)曝光。盡管如此，但是這個試驗的科學(xué)意義卻是值得稱道的，無疑會給FXR激動劑這個機(jī)理增分不少，未來聯(lián)合FXR激動劑更是一個重要的選擇。

概念既然已經(jīng)驗證，那么很明顯現(xiàn)在擺在FXR賽道上的一個問題是如何開發(fā)療效、安全性和耐受性都高的候選化合物，甾體類的熊去氧膽酸（UDCA，非FXR激動劑）和OCA都不能滿足標(biāo)準(zhǔn)，于是科學(xué)家便把注意力轉(zhuǎn)移到非甾體類FXR激動劑上。另外，有研究表明OCA引發(fā)瘙癢的原因可能是激活了TGR5（其EC50同F(xiàn)XR接近），因此選擇性也是考慮的地方。本文將梳理下目前臨床階段還活躍的非甾體FXR激動劑。

LJN-452（Tropifexor）是一種非甾體FXR激動劑，目前處于治療NASH、脂肪肝和原發(fā)性膽汁性膽管炎的臨床二期，預(yù)計2019年完成。其最初由諾華制藥研發(fā)，后授權(quán)給輝瑞進(jìn)行合作研發(fā)。2016年，諾華發(fā)布了LJN452的首次臨床數(shù)據(jù)（95人），結(jié)果喜人。LJN452在高達(dá)3mg的單劑量下安全性和耐受性表現(xiàn)良好，未觀察到藥物相關(guān)的不良反應(yīng)，多次給藥后未發(fā)現(xiàn)藥物相關(guān)的瘙癢出現(xiàn)，個別受試者出現(xiàn)ALT（谷丙轉(zhuǎn)氨酶）/AST（谷草轉(zhuǎn)氨酶）的升高，但并不造成臨床后遺癥。

LMB-763由諾華研發(fā)，目前處于臨床二期，用于治療非酒精性脂肪性肝炎和糖尿病性腎病。諾華正在開展LMB763膠囊的國際多中心試驗，于2018年05月在國內(nèi)登記了Ⅱ期臨床試驗，擬招募10名中國受試者，旨在評估表型非酒精性脂肪肝炎（NASH）患者接受LMB763膠囊給藥12周時的安全性、耐受性、藥代動力學(xué)（PK）和早期肝臟應(yīng)答，這是目前國內(nèi)進(jìn)展最快的NASH在研新藥項目。

Gilead Science是包括NASH在內(nèi)肝病的研究大家，布局靶點有FXR、TGFbeta、ACC和ASK1（剛剛臨床三期失?。S-9674結(jié)構(gòu)尚未公開，是一種FXR非甾體類（異噁唑）小分子激動劑，最初由Phenex Pharmaceuticals研發(fā)，2015年1月被吉利德收購。目前處于治療非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、原發(fā)性膽汁性膽管炎（PBC）和原發(fā)性硬化性膽管炎（PSC）的臨床二期試驗階段。一項針對52名非肝硬化PSC患者法人臨床二期雙盲、安慰劑對照試驗NCT02943460，結(jié)果顯示100 mg組患者的肝臟生化有顯著改善。目前，NASH臨床數(shù)據(jù)尚未出來。

結(jié)構(gòu)未公開，目前處于臨床一期，用于治療非酒精性脂肪肝炎。TERN-101最初由禮來（Eli Lilly & Company）研發(fā)，后于2018年4月授權(quán)給拓臻（Terns Pharmaceuticals）。筆者根據(jù)搜索禮來FXR的專利分析，TERN-101極有可能是非甾體類FXR激動劑。但由于缺乏足夠的生物學(xué)和藥學(xué)信息，難以判斷具體結(jié)構(gòu)。

MET-409是Metacrine研發(fā)的一種口服非甾體FXR激動劑，擬用于治療非酒精性脂肪性肝炎（NASH），腸易激綜合征伴腹瀉（IBS-D）和炎性腸?。↖BD）。目前正在進(jìn)行臨床一期試驗。從專利上分析，MET-409屬于一類N-芳基酰胺化合物。

EDP-305，結(jié)構(gòu)未公開，但從專利分析看應(yīng)屬于異噁唑類化合物。由Enanta研發(fā)，2017年1月4日獲得美國FDA快速通道認(rèn)定，處于臨床二期，用于治療非酒精性脂肪肝病和非酒精性脂肪性肝炎。

總結(jié)

毫無疑問，NASH已經(jīng)引起了學(xué)術(shù)界和制藥公司極大熱情，除了FXR激動劑外，主流研究包括基于糖脂代謝調(diào)節(jié)的NASH藥物（PPAR激動劑、THRβ激動劑和ACC抑制劑）、基于膽汁酸代謝調(diào)節(jié)的NASH藥物（回腸膽酸轉(zhuǎn)運抑制劑）、基于抗炎原理的NASH藥物（CCR2/5抑制劑）、基于細(xì)胞損傷的NASH藥物（細(xì)胞凋亡蛋白酶抑制）及其他靶點藥物（SSAO抑制劑、ASK1抑制劑、FGF19類似物和銅胺氧化酶3抑制劑等）。而且已經(jīng)有多個進(jìn)入到II/III期臨床階段，或單藥或聯(lián)用，作用方式多種多樣。專家認(rèn)為繼替尼大戰(zhàn)、PD-1/PD-L1大戰(zhàn)、CAR-T大戰(zhàn)之后，NASH大戰(zhàn)已打響！

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