HIV藥物用于“中風(fēng)康復(fù)”？賀建奎編輯的基因影響人類大腦

       中風(fēng)，即腦卒中,是由于腦部血管突然破裂或因血管阻塞導(dǎo)致血液不能流入大腦而引起腦組織損傷的一種急性腦血管疾病，是我國的首位死因，具有發(fā)病率高、死亡率高和致殘率高的特點(diǎn)。即便是輕度中風(fēng)，也會(huì)導(dǎo)致患者胳膊和腿變得虛弱，肌肉控制能力變差，記憶力衰退。

       2月21日，發(fā)表在Cell[1]雜志上的一篇論文中，來自加州大學(xué)洛杉磯分校（UCLA）的神經(jīng)科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，在中風(fēng)小鼠中阻斷CCR5可幫助存活下來的神經(jīng)元建立新的連接，攜帶CCR5突變的人在中風(fēng)后恢復(fù)得更好。

       這項(xiàng)關(guān)于CCR5的新發(fā)現(xiàn)始于對(duì)“聰明小鼠”的搜索，即，科學(xué)家們想找到可能因攜帶某些基因突變?cè)鰪?qiáng)了學(xué)習(xí)和記憶能力的小鼠。

       UCLA的神經(jīng)學(xué)家Alcino Silva和他的團(tuán)隊(duì)在148種小鼠中尋找這種“聰明鼠”。

       2016年，他們?cè)趀LIFE上[2]發(fā)表論文稱，降低健康小鼠大腦中CCR5的水平可以增強(qiáng)記憶形成和學(xué)習(xí)能力。此外， 抑制CCR5增強(qiáng)了神經(jīng)元在受傷后形成新的連接和重新連接大腦的能力。

       這項(xiàng)研究引起了同校中風(fēng)神經(jīng)學(xué)家Thomas Carmichael博士的興趣。他說：“當(dāng)你看到中風(fēng)患者康復(fù)時(shí)，就好像，他們正在重新學(xué)習(xí)走路或語言。”

       1、HIV藥物可促進(jìn)小鼠從中風(fēng)中恢復(fù)

       在這篇Cell論文中，Silva、Carmichael和他們的合作者們發(fā)現(xiàn)，中風(fēng)后，小鼠神經(jīng)元中的CCR5水平飆升，并能夠持續(xù)數(shù)周保持在較高水平，這似乎阻礙了中風(fēng)患者的恢復(fù)。

       華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院的神經(jīng)免疫學(xué)家Robyn Klein表示，CCR5激增是中風(fēng)炎癥反應(yīng)的一部分。炎癥分子可能促使了神經(jīng)元表達(dá)更多的CCR5。但目前，CCR5在中風(fēng)后的大腦中的作用尚不清楚。（圖片來源：Cell）

       那么，靶向CCR5的藥物是否是中風(fēng)康復(fù)的希望呢？Silva 2016年發(fā)表的論文曾證實(shí)，以CCR5為靶點(diǎn)的HIV藥物maraviroc能夠改善小鼠的學(xué)習(xí)和記憶。因此，Carmichael博士等推測(cè)，maraviroc也可以加速中風(fēng)的康復(fù)。

       底部圖片顯示，maraviroc治療的中風(fēng)小鼠疤痕和炎癥（紅色）更少。（圖片來源：UCLA/Carmichael lab）

       研究中，科學(xué)家們用maraviroc阻斷了CCR5，然后對(duì)小鼠進(jìn)行運(yùn)動(dòng)能力測(cè)試。在為期9周的測(cè)試結(jié)束時(shí)，與對(duì)照組相比，治療組的小鼠運(yùn)動(dòng)能力有更大的改善。即使研究人員等到中風(fēng)3周后再用maraviroc治療小鼠，也依然能改變它們的運(yùn)動(dòng)能力。這表明，maraviroc能夠促進(jìn)小鼠從中風(fēng)中恢復(fù)。

       研究顯示，當(dāng)CCR5缺失或被阻斷時(shí)，神經(jīng)元能夠建立新的連接，重新連接大腦，使患者恢復(fù)一些失去的功能。

       2、天生攜帶CCR5突變的人中風(fēng)后恢復(fù)得更快

       那么，抑制或缺失CCR5是否會(huì)在人身上產(chǎn)生同樣的結(jié)果呢？

       由于知道CCR5基因缺失在德系猶太人中很常見（約10%的歐洲人攜帶突變版的CCR5基因，東歐猶太人的這一比例更高），UCLA的科學(xué)家們聯(lián)系了以色列特拉維夫大學(xué)的研究人員。

       一個(gè)非常幸運(yùn)的巧合是，該校的神經(jīng)學(xué)家Einor Ben Assayag帶領(lǐng)的團(tuán)隊(duì)已經(jīng)在對(duì)446名中風(fēng)患者進(jìn)行觀察性研究。這項(xiàng)研究只關(guān)注輕度或中度中風(fēng)患者，主要記錄患者在行走、手臂和腿的控制以及其它類型運(yùn)動(dòng)方面的進(jìn)步，評(píng)估他們?cè)谥酗L(fēng)6個(gè)月、1年和2年后的康復(fù)情況。

       最終，以色列的團(tuán)隊(duì)鑒定出了68名至少攜帶1個(gè)拷貝CCR5突變的中風(fēng)幸存者。研究結(jié)果顯示，缺失CCR5基因的人在運(yùn)動(dòng)技能、語言和感覺功能方面的恢復(fù)顯著更好。中風(fēng)一年后，缺失CCR5的患者在記憶、語言功能和注意力測(cè)試中的得分也更高。

       美國約翰霍普金斯大學(xué)的中風(fēng)神經(jīng)學(xué)家Argye Hillis認(rèn)為，CCR5是改善中風(fēng)康復(fù)第一個(gè)真正意義的分子靶點(diǎn)。

       接下來，科學(xué)家們希望在今年開展一項(xiàng)臨床試驗(yàn)，測(cè)試maraviroc對(duì)攜帶CCR5基因的中風(fēng)患者的療效。他們計(jì)劃讓30名中風(fēng)患者在離開醫(yī)院康復(fù)機(jī)構(gòu)后（通常在中風(fēng)約4周后）開始接受maraviroc治療。Maraviroc可能會(huì)成為逆轉(zhuǎn)輕度中風(fēng)生理和心理后果的第一種藥物。

       3、對(duì)全球首例基因編輯嬰兒大腦有影響

       除了對(duì)中風(fēng)康復(fù)的影響，這篇Cell論文還證實(shí)，缺失至少1個(gè)拷貝CCR5的人似乎在學(xué)習(xí)方面走得更遠(yuǎn)，表明CCR5可能對(duì)日常智力有影響。這是首次有研究報(bào)道CCR5在人類大腦中的功能。

       CCR5全稱為C-C chemokine receptor type 5，是表達(dá)在白細(xì)胞表面的一種蛋白質(zhì)，在機(jī)體中扮演著多種角色，比如做HIV感染的“幫手”（HIV 病毒入侵機(jī)體細(xì)胞的主要輔助受體之一）。

       去年年底，全球首例基因編輯嬰兒（露露和娜娜）的誕生讓很多人知道了這一基因。一個(gè)中國團(tuán)隊(duì)利用CRISPR技術(shù)編輯了CCR5基因，使其少掉了32個(gè)堿基對(duì)，變成一個(gè)叫做CCR5Δ32的突變體，目的是使嬰兒在出生后能天然抵抗艾滋病。

       主導(dǎo)該試驗(yàn)的賀建奎在第二屆人類基因組編輯國際峰會(huì)上曾承認(rèn),他看過Silva等2016年發(fā)表的論文（論文要點(diǎn)回顧：降低健康小鼠大腦中CCR5的水平可以增強(qiáng)記憶形成和學(xué)習(xí)能力），但他表態(tài)，自己反對(duì)用基因編輯來實(shí)現(xiàn)功能增強(qiáng)作用，也就說，他編輯CCR5基因并不是為了讓孩子更“聰明”。

       Silva表示，基于他們的發(fā)現(xiàn)，露露和娜娜的大腦可能發(fā)生了改變，從而增強(qiáng)了認(rèn)知和記憶。他說：“小鼠和人類的大腦有非常多相似之處，因此，答案似乎是肯定的，編輯CCR5基因的確影響了基因編輯嬰兒的大腦。這些突變可能會(huì)影響她們的認(rèn)知功能，但確切的影響是無法預(yù)測(cè)的。”

       科學(xué)家們強(qiáng)調(diào)，CCR5與教育成功之間的關(guān)聯(lián)是“誘人“的，但還需要進(jìn)一步的研究。改變CCR5具有特別大的影響，盡管在未來的某一天，我們能夠改變?nèi)祟惖钠骄巧?，但現(xiàn)在，我們還沒準(zhǔn)備好。

       相關(guān)論文：

       [1]Mary T. Jo etal. CCR5 Is a Therapeutic Target for Recovery after Stroke and Traumatic BrainInjury. Cell(2019).

       [2]Miou Zhou et al. CCR5 is asuppressor for cortical plasticity and hippocampal learning and memory.eLIFE(2016).

       參考資料:

       1# 腦卒中

       2# JAMA圖片揭示中國高血壓防控任務(wù)艱巨：因高血壓死亡人數(shù)全球第一，中風(fēng)是我國首位死因

       3# 被編輯了CCR5基因，對(duì)一個(gè)人會(huì)意味著什么？

       4# “抗HIV”嬰兒：你們本不應(yīng)承受這種風(fēng)險(xiǎn)！

       5# Amissing gene makes a big difference in patients’ recovery from mild stroke

       6# HIVdrug could improve recovery after stroke

       7# Chinesescientists who edited genes of twin girls may have supercharged their BRAINStoo, experts say

       8# China’sCRISPR twins might have had their brains inadvertently enhanced

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