子宮肌瘤藥物研發(fā)現(xiàn)狀

       子宮肌瘤藥物，最近關(guān)注度的可能就是艾伯維的潛重磅品種Elagolix。去年年底，艾伯維聯(lián)合Neurocrine Biosciences在第47屆美國(guó)婦科腹腔鏡協(xié)會(huì)(AAGL)全球微創(chuàng)婦科大會(huì)上，公布了Elagolix治療子宮肌瘤相關(guān)的重度月經(jīng)出血的的兩項(xiàng)關(guān)鍵三期期試驗(yàn)ELARISUF-1(M12-815)和ELARIS UF-2(M12-817)的進(jìn)一步結(jié)果，結(jié)果顯示兩組試驗(yàn)組中，elagolix聯(lián)合低劑量激素補(bǔ)充療法，顯著減少了與子宮肌瘤相關(guān)的重度月經(jīng)出血，達(dá)到了試驗(yàn)的主要終點(diǎn)，實(shí)現(xiàn)臨床緩解的患者比例分別為68.5%和76.2%。

       納悶的是這個(gè)臨床緩解好定義么，按照公告顯示，臨床緩解被定義為在第6個(gè)月時(shí)月經(jīng)失血量少于80毫升，并且經(jīng)血失血量從基線至第6個(gè)月減少至少50%，然而女性每個(gè)月月經(jīng)出血量本就不一定，勞累、營(yíng)養(yǎng)、作息紊亂、情緒波動(dòng)等因素均會(huì)或多或少的對(duì)月經(jīng)出血量造成影響啊，具體是怎么分析，暫且不深入討論，本文主要側(cè)重分析子宮肌瘤藥物的研發(fā)現(xiàn)狀。

       子宮肌瘤，也稱(chēng)為平滑肌瘤或肌瘤，是子宮平滑肌組織增生而形成的良性腫瘤，是非癌性的。子宮肌瘤發(fā)病原因存在遺傳易感性、性激素、干細(xì)胞突變等多種學(xué)說(shuō)，通?？梢饑?yán)重的月經(jīng)出血、痛經(jīng)、乃至懷孕困難等嚴(yán)重問(wèn)題，手術(shù)切除是目前最為根治的方法。子宮肌瘤發(fā)病率尚無(wú)準(zhǔn)確統(tǒng)計(jì)，據(jù)報(bào)道可影響20-80%的40-50歲的女性(也有說(shuō)是育齡女性50%)，而美國(guó)約有500萬(wàn)婦女患有子宮肌瘤，其中約300萬(wàn)人沒(méi)有得到當(dāng)前醫(yī)學(xué)的充分治療，需要進(jìn)一步治療手段。

       1、子宮肌瘤臨床試驗(yàn)開(kāi)展情況

       預(yù)知概況，上市與臨床不可缺。其實(shí)筆者最想知道哪些藥有針對(duì)子宮肌瘤開(kāi)展過(guò)或正在進(jìn)行臨床，因此于1于25日在NCT網(wǎng)站檢索適應(yīng)癥Uterine Fibroids(會(huì)自動(dòng)關(guān)聯(lián)到子宮肌瘤其他名稱(chēng))，設(shè)置開(kāi)始或預(yù)計(jì)開(kāi)始時(shí)間為2011年1月1日及其以后(一般臨床8年早就完成了)，獲得介入性試驗(yàn)170項(xiàng)，其中臨床IV期23項(xiàng)，III期42項(xiàng)(包括3項(xiàng)II/III期)，II期17項(xiàng)(包括一項(xiàng)I/II項(xiàng))，I期12項(xiàng)，階段not applicable(NA)的有76項(xiàng)。選擇介入type為drug和bilogical，顯示drug有94項(xiàng)，bilogical僅1項(xiàng)，其余為device等。在CTR官網(wǎng)檢索子宮肌瘤僅14項(xiàng)臨床，沒(méi)有生物藥，化藥主要是烏利司他、米非司酮、Vilaprisan、曲普瑞林，大部分為II期試驗(yàn)。其實(shí)很多CTR試驗(yàn)，也會(huì)在NCT登記，方案號(hào)和申辦者一致（也有些是國(guó)際多中心臨床的一部分），所以不以CTR的單獨(dú)討論了，可以肯定的是這是一個(gè)中國(guó)1類(lèi)新藥罕見(jiàn)的領(lǐng)域(豐原制藥丙氨瑞林不知是不是的，國(guó)內(nèi)麗珠醫(yī)藥的也已上市)。

       整理介入藥物共有44個(gè)，大部分已上市，子宮肌瘤(子宮平滑肌瘤)為其擴(kuò)展適應(yīng)癥，按照已上市適應(yīng)癥區(qū)分，主要有以下幾類(lèi)，消炎藥、**止痛、止血或貧血、**疾病、腫瘤、婦科類(lèi)，試驗(yàn)研究也因藥物類(lèi)別不同而分為，結(jié)合子宮肌瘤手術(shù)的**、出血、感染，還有藥物單獨(dú)用于縮小子宮肌瘤或相關(guān)疼痛出血的。有意思的是**類(lèi)藥物對(duì)子宮肌瘤大小的評(píng)估，如辛伐他汀的試驗(yàn)。值得一提的是，雷帕霉素竟然有一項(xiàng)IV期處于招募中，是在中國(guó)進(jìn)行的，北京協(xié)和醫(yī)院是研究者之一。進(jìn)一步梳理發(fā)現(xiàn)孕酮受體(PR)和促性腺激素釋放激素受體(GnRHR)調(diào)節(jié)劑是研究最多的，其中完成時(shí)間超過(guò)5年卻后未見(jiàn)更多進(jìn)展的也不少，如拜耳、武田的PR調(diào)節(jié)劑Asoprisnil的III臨床2008年就完成了后未見(jiàn)更多進(jìn)展，實(shí)際已于2005年停止，具體顯示為撤掉和終止的共16項(xiàng)，包括Telapristone Acetate、pregabalin等drug或者device。V3-Myoma是其中唯一的biological，EN3835是微生物類(lèi)，竟然歸為other了，下面我們介紹其中幾款治療用的藥物，大概信息如下表所示。

       2、藥物舉例介紹(部分)

       GnRHR調(diào)節(jié)劑

       促性腺激素釋放激素由下丘腦分泌，可刺激垂體前葉卵泡刺激素(FSH)和黃體生成素(LH)的合成和釋放。內(nèi)源性促性腺激素釋放激素呈脈沖分泌，受循環(huán)中性激素等多種因素的影響。單次使用促性腺激素釋放素或其類(lèi)似物可使下丘腦-垂體-性腺循環(huán)中的性激素增加，若持續(xù)應(yīng)用，可反過(guò)來(lái)讓垂體促性腺激素受體降調(diào)節(jié)，從而導(dǎo)致性激素分泌減少。該類(lèi)藥物(主要是瑞林類(lèi))以前用于癌癥，如乳腺癌、前列腺癌等，自上世紀(jì)80年代開(kāi)始用于縮小子宮肌瘤，比如手術(shù)前使用，但存在骨質(zhì)疏松、皮膚潮紅等副作用。

       近幾年研發(fā)上市了GnRHR拮抗劑，直接作用于垂體中的GnRHR，競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合GnRHR，從而阻斷內(nèi)源性GnRH信號(hào)傳導(dǎo)，從而抑制LH和FSH分泌的劑量依賴(lài)性抑制，導(dǎo)致卵巢性激素、雌二醇和黃體酮的血液濃度降低。該類(lèi)藥物大部分還是針對(duì)子宮內(nèi)膜異位癥，但子宮肌瘤方面自Relugolix、Elagolix 以及三期藥物Kissei的Linzagolix choline 上市或進(jìn)入后期研發(fā)階段，也成為新的主要研究方向。

       曲普瑞林是合成十肽，推測(cè)是最老的促性腺激素釋放激素(GnRH)類(lèi)似物，治療子宮平滑肌瘤一般以醋酸鹽給藥，還有個(gè)雙羥萘酸曲普瑞林是治療前列腺癌的。在中國(guó)注冊(cè)庫(kù)檢索，該藥忽略酸根和劑型的不同受理項(xiàng)高達(dá)60項(xiàng)，輝凌和益普生占多項(xiàng)，可CTR上公開(kāi)的臨床卻不多，麗珠集團(tuán)的注射用醋酸曲普瑞林微球用于治療前列腺癌、性早熟、子宮內(nèi)膜異位癥、女性不孕癥及子宮肌瘤等病癥的PK、PD臨床I期研究是2019年1月公布的。

       醋酸戈舍瑞林是阿斯利康在上世紀(jì)80年代研發(fā)并上市的GnRH類(lèi)似物，作為戈那瑞林的類(lèi)似物，也可用于前列腺癌、子宮內(nèi)膜異位癥，現(xiàn)在臨床上也用于絕經(jīng)期前或圍經(jīng)期乳腺癌和因子宮肌瘤導(dǎo)致貧血患者在手術(shù)前使用，還可用于不孕癥等女性疾病。

       在國(guó)內(nèi)，由綠葉制藥公司推出的戈舍瑞林緩釋微球制劑(LY-01005，化藥2類(lèi))，擬用于治療包括前列腺癌，絕經(jīng)前和絕經(jīng)后乳腺癌以及子宮內(nèi)膜異位癥在內(nèi)的各種癌癥。該藥自2015年1月提交臨床申請(qǐng)，目前對(duì)前列腺癌的臨床I期PK、PD研究已于2018年12月在國(guó)內(nèi)完成。

       此次檢索的臨床試驗(yàn)中，戈舍瑞林是與去氧孕烯一起作為地諾孕素治療子宮肌瘤流血女性的陽(yáng)性對(duì)照。同時(shí)也得到戈那瑞林的另一類(lèi)似物亮丙瑞林的臨床，該藥是作為T(mén)AK-285(Relugolix)治療子宮肌瘤出血的陽(yáng)性對(duì)照，其中包括Relugolix在日本進(jìn)行的三期臨床試驗(yàn)。

       Relugolix是一種GnRHR拮抗劑，最初由武田研發(fā)，后Myovant Sciences(Roivant和武田組建的公司)于2016年6月獲得除日本和其他亞洲國(guó)家在外的全球獨(dú)家授權(quán)。2018年5月，ASKA Pharmaceutical獲得武田授權(quán)，可在日本獨(dú)家開(kāi)發(fā)和商業(yè)化Relugolix。該藥已于2019年1月8日獲PMDA批準(zhǔn)上市，由武田和Aska pharmaceutical上市銷(xiāo)售，商品名為Relumina?，被批準(zhǔn)用于改善子宮肌瘤月經(jīng)過(guò)多、下腹痛、腰痛和貧血。2017年11月公布的第一階段積極頂線三期結(jié)果顯示，relugolix對(duì)比亮丙瑞林治療子宮肌瘤引發(fā)的月經(jīng)過(guò)多具有非劣效性，其中82.2％接受relugolix治療的患者達(dá)到主要終點(diǎn)，即達(dá)到預(yù)定義的月經(jīng)出血明顯減少的患者比例，而亮丙瑞林組該比例是83.1％n(p = 0.0013)，不良事件發(fā)生率在治療組之間基本相似，并與研究藥物的作用機(jī)制一致。

       Elagolix sodium最初由Neurocrine Biosciences研發(fā)，后全球范圍的開(kāi)發(fā)和商業(yè)化權(quán)利被授權(quán)給艾伯維。2017年11月由艾伯維向FDA提交上市申請(qǐng)，2018年7月23日獲FDA批準(zhǔn)上市，商品名為Orilissa?，用于治療子宮內(nèi)膜異位癥相關(guān)疼痛，此外子宮肌瘤的獲批也在路上，是一個(gè)值得關(guān)注的重磅品種，EvaluatePharma曾預(yù)測(cè)其2022年銷(xiāo)售額可以達(dá)到12.1億美元。在其關(guān)鍵性的臨床三期試驗(yàn)中，也就是本文開(kāi)頭的那兩項(xiàng)試驗(yàn)，臨床緩解的患者比例分別為68.5%和76.2%，陽(yáng)性對(duì)照是(雌二醇1.0毫克/醋酸炔諾酮0.5毫克)，其中炔諾酮應(yīng)該算最早參與子宮肌瘤相關(guān)癥狀治療的口服孕激素（PR調(diào)節(jié)劑）了。

       PR調(diào)節(jié)劑

       近年來(lái)，孕酮成為子宮肌瘤研究的熱點(diǎn)，有說(shuō)其可能為最早引起子宮肌瘤生長(zhǎng)的激素，因此針對(duì)PR的調(diào)節(jié)劑興起，有參與子宮肌瘤相關(guān)癥狀治療的孕激素以及類(lèi)似物地諾孕素、炔諾酮、去氧孕烯、左炔諾孕酮等，還有PR拮抗劑米非司酮、Telapristone，拮抗劑/激動(dòng)劑醋酸烏利司他。該類(lèi)藥物以前以貧血和終止妊娠，還有緊急避孕為主要適應(yīng)癥，現(xiàn)也有專(zhuān)門(mén)針對(duì)子宮肌瘤開(kāi)展研究的。

       醋酸烏利司他是孕酮受體調(diào)節(jié)劑，最初由Laboratoire HRA Pharma研發(fā)，自2009年5月開(kāi)始已先后在歐盟、美國(guó)等國(guó)家和地區(qū)上市，可用于緊急避孕或者子宮肌瘤的術(shù)前治療，現(xiàn)在Teva、Orifarm也已有產(chǎn)品上市，而艾爾健的Esmya在美國(guó)的獲批之路卻遭阻。

       去年艾爾健的醋酸烏利司他(Esmya)在美國(guó)的上市申請(qǐng)獲FDA的CRL，這可能與Esmya的一些“嚴(yán)重肝損傷”病例有關(guān)，其實(shí)在歐洲，Esmya已被批準(zhǔn)用于育齡期成年女性子宮肌瘤患者中度至重度癥狀的術(shù)前或間歇治療，但在EMA藥物警戒風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估委員調(diào)查之后，被要求注明禁忌將Esmya用于存在肝 臟問(wèn)題的女性患者，其他患者在Esmya治療前、治療期間、治療后應(yīng)進(jìn)行肝功能檢測(cè)，以及告知患者Esmya的肝損傷風(fēng)險(xiǎn)。

       因?yàn)趵舅丛谥袊?guó)上市，國(guó)內(nèi)在CDE申報(bào)受理為3.1類(lèi)，包括吉瑞大藥房的進(jìn)口申請(qǐng)，共高達(dá)63項(xiàng)，均為臨床申請(qǐng)，無(wú)特殊審評(píng)品種。大部分品種用于緊急避孕藥，如華潤(rùn)紫竹藥業(yè)和浙江仙琚的醋酸優(yōu)力司特片，已進(jìn)入三期臨床，而吉瑞大藥房的醋酸烏利司他片對(duì)癥狀性子宮肌瘤術(shù)前治療的在中國(guó)的三期臨床已于2018年12月完成手里受試者入組，常州四藥的醋酸烏立妥片(醋酸烏利司他片)用于育齡成年女性中度至重度子宮肌瘤的手術(shù)前治療剛于2019年1月22日公布一項(xiàng)臨床。

       米非司酮最初由Danco Lab開(kāi)發(fā)，2000年9月28日在美國(guó)上市，主要用于終止妊娠?，F(xiàn)多家公司手中的米非司酮已獲批上市，包括Teva、Corcept、Exelgyn和Linepharma International Limited等，在中國(guó)約有30項(xiàng)批準(zhǔn)文號(hào)，涵括原料和制劑，大部分為5類(lèi)和6類(lèi)，紫竹藥業(yè)的為1.6類(lèi)，對(duì)有癥狀子宮肌瘤的IV期試驗(yàn)于2017年5月公開(kāi)。此外，人福醫(yī)藥的米非司酮片針對(duì)圍經(jīng)期子宮肌瘤的兩項(xiàng)II期臨床，一項(xiàng)已完成，一項(xiàng)自2012年開(kāi)始后無(wú)更多進(jìn)展。由太陽(yáng)制藥研發(fā)的復(fù)方制劑米非司酮/米索前列醇也已于2012年在瑞士上市，用于終止妊娠。

       拜耳研發(fā)的新型口服甾體類(lèi)選擇性PR拮抗劑Vilaprisan，目前處于臨床三期，用于治療子宮肌瘤與子宮內(nèi)膜異位癥，基于長(zhǎng)期毒理學(xué)研究中發(fā)型的安全性問(wèn)題，多項(xiàng)針對(duì)子宮肌瘤臨床試驗(yàn)已終止，包括中國(guó)的兩項(xiàng)三期臨床。

       Asoprisnil由EnTec GmbH(Jenapharm；Schering子公司；Schering現(xiàn)為Bayer Schering Pharma分公司)研發(fā)的PR調(diào)節(jié)劑，后授權(quán)給TAP Pharmaceutical(Takeda America Holdings的全資子公司)。該藥曾進(jìn)行臨床三期，用于治療子宮肌瘤，但在2005年因?yàn)閷?dǎo)致子宮內(nèi)膜改變等副作用而停止研發(fā)，后未見(jiàn)更多進(jìn)展，也曾處于治療更年期綜合癥和子宮內(nèi)膜異位的臨床二/三期，但該項(xiàng)研究也已被終止。

       生物藥

       Biological(V3-Myoma)

       V3-Myoma是由Immunitor LLC開(kāi)發(fā)的一種免疫療法，目前處于治療子宮平滑肌瘤的臨床二期研究試驗(yàn)階段。作為婦科領(lǐng)域，首當(dāng)其沖的生物制品，大家對(duì)V3-Myoma估計(jì)還是持觀望態(tài)度。其于2018年5月在蒙古開(kāi)始一項(xiàng)開(kāi)放標(biāo)簽二期臨床，預(yù)計(jì)將于2019年12月完成。

       總 結(jié)

       GnRHR和PR調(diào)節(jié)劑是當(dāng)下子宮肌瘤研究的兩大熱門(mén)，從上述PR調(diào)節(jié)劑針對(duì)子宮肌瘤的研發(fā)現(xiàn)狀來(lái)看，其實(shí)不如GnRHR調(diào)節(jié)劑樂(lè)觀，存在肝**等毒副作用。鑒于激素的兩面性，實(shí)際上不管是雌激素還是孕激素都不是長(zhǎng)期醫(yī)療管理的選擇，大部分僅作為手術(shù)前的輔助治療。如今剛獲批Relugolix和即將獲批的Elagolix這類(lèi)非激素藥物，寄托了廣大女性患者的希望，有望解脫手術(shù)帶來(lái)的失去子宮之苦，未來(lái)市場(chǎng)值得期待。從兩類(lèi)藥物的研發(fā)進(jìn)展我們可看出激素的兩面作用，平穩(wěn)的激素水平對(duì)婦女非常重要，號(hào)召?gòu)V大女性務(wù)必保持心情happy。

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