減肥藥奧利司他有效性與安全性再實(shí)證

       “過(guò)年胖三斤”是許多中國(guó)人在春節(jié)期間“推杯換盞”、“縱情美食”之后不得不面臨的問(wèn)題，因此，除了要迅速進(jìn)入工作狀態(tài)，減肥也被很多上班族擺上了日程。眾所周知的是，奧利司他是目前國(guó)內(nèi)唯一獲官方認(rèn)可的減肥藥，其良好的安全性與有效性已在大量的臨床試驗(yàn)中得到了充分的驗(yàn)證。

       些許令人遺憾的是，上述臨床試驗(yàn)大多以歐美地區(qū)的超重與肥胖者為作為受試者，僅有史軼蘩等在《中華內(nèi)分泌代謝雜志》上發(fā)表的兩項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、對(duì)照臨床試驗(yàn)考察并確證了奧利司他對(duì)中國(guó)超重與肥胖者的安全性與有效性，但上述兩項(xiàng)研究均未考察奧利司他對(duì)體內(nèi)脂肪的影響，而且研究時(shí)長(zhǎng)均為24周。與奧利司他相關(guān)的其他國(guó)內(nèi)研究大多為觀察性研究，從而降低了其證明效力。

       近日，Advanced Therapies雜志2019年第36卷第1期所刊登的兩項(xiàng)在日本開(kāi)展的臨床試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)奧利司他對(duì)東亞地區(qū)超重與肥胖者的安全性與有效性的同時(shí)，還證實(shí)了奧利司他能顯著改善其體內(nèi)脂肪蓄積狀態(tài)，從而為奧利司他的臨床應(yīng)用再添新證。

       所述的兩項(xiàng)日本臨床試驗(yàn)均由日本大正制藥資助，并登記于日本藥物情報(bào)中心。其中，登記號(hào)JapicCTI-184005的隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)納入了200名內(nèi)臟脂肪過(guò)度蓄積且未并發(fā)休庭性疾病的日本超重/肥胖者（男性腰圍≥85cm，女性腰圍≥90cm，兩者相當(dāng)于內(nèi)臟脂肪面積≥100 cm2）。觀察12周后分別在堅(jiān)持低熱量膳食與適度運(yùn)動(dòng)的基礎(chǔ)上添加奧利司他60 mg tid或安慰劑治療。治療24周后的主要有效性結(jié)果如下表所示。

       該項(xiàng)試驗(yàn)中最常見(jiàn)的不良反應(yīng)包括油性斑點(diǎn)與便性排氣，均由奧利司他的作用機(jī)制所致，而且大部分不良反應(yīng)均呈輕度。

       另一項(xiàng)登記號(hào)為JapicCTI-184004的52周開(kāi)放標(biāo)簽、單組、非對(duì)照試驗(yàn)同樣以體內(nèi)脂肪過(guò)度蓄積的日本超重與肥胖者作為研究對(duì)象，在低熱量膳食與適度運(yùn)動(dòng)的基礎(chǔ)上添加奧利司他60 mg tid連續(xù)治療52周后，受試者體內(nèi)脂肪、腰圍與體重相對(duì)于基線的下降率分別為− 21.52% ± 1.89%、− 4.89% ± 0.45%與− 5.36% ± 0.56%，而且在整個(gè)治療過(guò)程中上述參數(shù)均保持持續(xù)下降的趨勢(shì)。52周臨床試驗(yàn)中觀察到的奧利司他不良反應(yīng)與24周臨床試驗(yàn)相似，均為由奧利司他作用機(jī)制所致的油性斑點(diǎn)與帶便的排氣，所述不良反應(yīng)均呈輕度與可逆性，而且無(wú)受試者因?yàn)椴涣挤磻?yīng)而中止治療。

       【擴(kuò)展解析】

       1. 新型減肥藥在日本

       一般認(rèn)為，日本是一個(gè)受肥胖危害相對(duì)較輕的國(guó)度，因此上述兩項(xiàng)臨床均以22.0 kg/m2<BMI<35 kg/m2作為受試者的納入標(biāo)準(zhǔn)。雖然大正制藥早在2009年就與葛蘭素史克達(dá)成了奧利司他的合作開(kāi)發(fā)協(xié)議，但其在日本的新藥申報(bào)工作一直未有進(jìn)展。盡管此次在Advanced Therapies 雜志上發(fā)表了相關(guān)的臨床試驗(yàn)結(jié)果，但大正制藥的官方網(wǎng)站未就是否啟動(dòng)奧利司他的申報(bào)工作予以表態(tài)。

       2013年9月，日本厚生勞動(dòng)省批準(zhǔn)了武田藥品工業(yè)株式會(huì)社與Norgine制藥合作開(kāi)發(fā)的另一種脂肪酶抑制劑類減肥藥Cetilistat，但由于減重效果差強(qiáng)人意（減重約2%）而一直未能納入醫(yī)保，因此未在日本上市。2018年7月，武田公司宣布終止與Norgine公司的合作，從而使cetilistat在日本上市的希望最終化為泡影。

       就FDA近年批準(zhǔn)的其他幾種口服減肥藥而言，相關(guān)公司均未披露涉及日本的申報(bào)、轉(zhuǎn)讓與上市動(dòng)態(tài)。

       2. 奧利司他的整體有效性

       （1）減重效果

       葛蘭素史克的奧利司他官方網(wǎng)站指出，在控制飲食與適度運(yùn)動(dòng)的基礎(chǔ)上添加奧利司他60 mg tid治療，能比單純的控制飲食與適度運(yùn)動(dòng)多減1半的體重。Bray發(fā)表于Lancet 雜志2016年第87卷第10031期的一篇綜述將奧利司他的減重效果評(píng)定為“中度”（modest），具體的，根據(jù)FDA說(shuō)明書(shū)，奧利司他120 mg tid組與安慰劑組受試者體重相對(duì)于基線的下降率分別為-6.1%與-2.6%。

       Sahebkar A等人發(fā)表于Pharmacol Res. 雜志2017年第122卷的一項(xiàng)納入33項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)薈萃分析結(jié)果顯示，與安慰劑相比，奧利司他能顯著降低超重/肥胖者的體重，其加權(quán)平均差（下文簡(jiǎn)稱WMD）為-2.12 kg，p<0.001。

       （2）改善血脂代謝水平

       多項(xiàng)臨床試驗(yàn)證實(shí)，奧利司他能顯著改善超重/肥胖者的血脂代謝水平。綜合的，Sahebkar A等人發(fā)表于Pharmacol Res. 雜志2017年第122卷的一項(xiàng)納入33項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)薈萃分析結(jié)果顯示，奧利司他與安慰劑改善血脂參數(shù)水平的效果的WMD分別為：-0.30mmol/L(總膽固醇，p<0.001)、-0.27mmol/L(LDL-膽固醇，p<0.001)、-0.034mmol/L(HDL-膽固醇，p <0.001)與-0.09mmol/L(甘油三酯，p <0.001)，但奧利司他對(duì)脂蛋白（a）無(wú)顯著的影響。

       值得注意的是，多項(xiàng)試驗(yàn)（如Erdmann et al. Aliment Pharmacol Ther. 2004 Jun 1;19(11):1173-9.）均證實(shí)，奧利司他的降脂效果獨(dú)立于其減重效果。

       （3）降壓作用

       多項(xiàng)臨床試驗(yàn)證實(shí)，奧利司他能顯著降低超重/肥胖者的舒張壓與收縮壓。綜合的，Sahebkar A等人發(fā)表于J Am Soc Hypertens. 雜志2018年第12卷第2期的一篇納入27項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的薈萃分析結(jié)果顯示，奧利司他與安慰劑相比降低收縮壓與舒張壓的效果的WMD分別為-1.15 mmHg（95% CI: -2.11，-0.19）與-1.07 mmHg（95% CI: -1.69，-0.45）。

       （4）改善血糖代謝水平的作用

       多項(xiàng)臨床試驗(yàn)證實(shí)，奧利司他能顯著改善合并有2型糖尿病的超重/肥胖者的血糖代謝水平。綜合的，Aldekhail NM等人發(fā)表于Obes Rev.雜志2015年第16卷第12期的一篇納入了12項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的薈萃分析結(jié)果顯示，奧利司他與安慰劑降低受試者HbA1c與空腹血糖的效果的WMD分別為-6.12 mmol/mol (95% CI: -10.3~-1.9 mmol/mol，P < 0.004) 與-1.16 mmol/L(95% CI: -1.4~-0.8 mmol/L，P < 0.001)。

       （5）改善肥胖相關(guān)性血液生化指標(biāo)的作用

       多項(xiàng)臨床試驗(yàn)證實(shí)，奧利司他能顯著改善脂聯(lián)素等肥胖相關(guān)性血液生化指標(biāo)。綜合的，Derosa G等人發(fā)表于Br J Clin Pharmacol. 雜志2016年第81卷第5期的一篇納入了12項(xiàng)隨機(jī)、對(duì)照臨床試驗(yàn)的薈萃分析結(jié)果顯示，與安慰劑相比，奧利司他能顯著升高受試者的脂聯(lián)素水平(WMD=19.18%, 95% CI: 5.80, 32.57，p = 0.005)，并顯著降低受試者的瘦素水平 (WMD=-13.24%, 95% CI: -20.69, -5.78，p = 0.001)與C-端反應(yīng)性蛋白(WMD: -11.52%, 95% CI: -16.55, -6.49，p < 0.001)。

       （6）對(duì)特殊并發(fā)癥人群的有效性

       2型糖尿病、血脂異常與高血壓是超重/肥胖較為常見(jiàn)的并發(fā)癥，因此大量的奧利司他臨床試驗(yàn)均納入了相當(dāng)數(shù)量的合并有上述并發(fā)癥的超重/肥胖者作為受試者。

       ①多囊性卵巢綜合征（PCOS）

       Graff SK等人發(fā)表于Int J Clin Pract. 雜志2016年第70卷第6期的一篇納入9項(xiàng)臨床試驗(yàn)（包括3項(xiàng)前瞻性的非隨機(jī)化試驗(yàn)與6項(xiàng)隨機(jī)化試驗(yàn)）結(jié)果證實(shí)，奧利司他與干甲雙胍對(duì)PCOS患者的BMI、HOMA、睪酮水平與胰島素有著相似的積極作用，其WMD依次為-0.65% (95% CI: -2.03~0.73)、-3.60% (95% CI: -16.99~9.78)、-2.08%(95% CI: -13.08 ~8.93)與-5.51% (95% CI: -22.27~11.26)。

       最近的，我國(guó)首都醫(yī)科大學(xué)的研究人員發(fā)表于Arch Gynecol Obstet. 雜志 2018 年第297卷第6期的一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果證實(shí)，在達(dá)英-35(炔雌醇環(huán)丙孕酮片)的基礎(chǔ)分別添加奧利司他（DO組）、****（DM組）與奧利司他+****（DOM組）以及單獨(dú)采用達(dá)英35治療（D組）均可顯著改善PCOS患者的血清睪酮、性激素結(jié)合球蛋白（SHBG）與浪子雄激素指數(shù)（SHBG）。除了D組以外其他各組的硫酸脫氫表雄酮（DHEA-S）與雄烯二酮水平均有顯著降低，僅有DOM組的游離睪酮（FT）水平可見(jiàn)顯著降低。DO組與DOM組的的體脂量與體脂率可見(jiàn)顯著降低。

       中華醫(yī)學(xué)會(huì)婦產(chǎn)科學(xué)分會(huì)內(nèi)分泌學(xué)組及指南專家組編寫(xiě)的《多囊卵巢綜合征中國(guó)診療指南》（2018年版）推薦將奧利司他用于PCOS患者的體重控制。

       ②非酒精性脂肪肝

       我國(guó)徐州醫(yī)科大學(xué)的研究人員發(fā)表于Biomed Rep.雜志2018年第9卷第1期的一篇納入了3項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)與4項(xiàng)單組試驗(yàn)的薈萃分析結(jié)果顯示，奧利司他能顯著改善非酒精性脂肪肝（NAFLD）或非酒精性脂肪性肝炎（NASH）患者的丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（標(biāo)準(zhǔn)平均差[下文簡(jiǎn)稱SMD]=-1.41; P=0.01）、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(SMD=-2.06; P=0.0005)、γ-谷氨酶轉(zhuǎn)肽酶（SMD=-1.91; P=0.05）、血糖（平均差[下文簡(jiǎn)稱MD]=-0.51; P=0.01）、甘油三酯(MD=-0.93; P=0.01)、HOMA-IR (MD=-1.05; P=0.04)與BMI(MD=-1.97; P=0.02)，但對(duì)肝纖維化得分于顯著的改善效果 (SMD=-0.14; P=0.71)。雖然亞組分析結(jié)果顯示，奧利司他對(duì)NASH患者無(wú)顯著的改善效果，但作者表示奧利司他可用作改善肝 臟損傷的備選方案之一。

       中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)脂肪肝和酒精性肝病學(xué)組與中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)脂肪性肝病專家委員會(huì)聯(lián)合編寫(xiě)的《非酒精性脂肪性肝病防治指南(2018年更新版)》推薦BMI≥30 kg/m2的成人和BMI≥27 kg/m2伴有高血壓病、T2DM、血脂紊亂等合并癥的成人可以考慮應(yīng)用奧利司他等藥物減肥。

       3.奧利司他整體安全性特征

       雖然奧利司他因?yàn)闀?huì)引起油性斑點(diǎn)、帶便的排氣等“令人尷尬”的消化道不良反應(yīng)而為人所詬病，但上述不良反應(yīng)均由奧利司他抑制脂肪酶活性而抑制脂肪吸收的作用機(jī)制所致，而且大多呈輕至中度，并可自行消失或緩解。由于奧利司他口服后吸收量極低（≤2%），因此對(duì)循環(huán)系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)均無(wú)顯著的不良作用，因此Bray等人在其綜述中將其描述為“最安全”（safest）減肥藥之一。

       奧利司他另一個(gè)經(jīng)常被媒體所詬病的安全性缺陷在于其肝損傷風(fēng)險(xiǎn)。美國(guó)FDA與歐盟EMA先后于2010年5月年與2012年2月就奧利司他（包括120mg與60mg）用藥過(guò)程中所發(fā)生的肝損傷病例進(jìn)行了通告與評(píng)估，其報(bào)告的肝損傷發(fā)生率分別≤13/4000萬(wàn)與≤30/5300萬(wàn)。

       FDA與EMA均指出，鑒于奧利司他用藥期間的肝損傷發(fā)病率極低，再考慮到以下因素，無(wú)法確認(rèn)肝損傷的發(fā)生與奧利司他之間存在有因果關(guān)系。

       報(bào)道有嚴(yán)重肝 臟損傷的部分患者所使用的其他藥物或存在的其他障礙亦可導(dǎo)致嚴(yán)重肝 臟損傷的發(fā)病。

       即使不使用任何藥物，也會(huì)在沒(méi)有明顯病因的情況下出現(xiàn)嚴(yán)重肝 臟損傷。

       無(wú)法從作用機(jī)制上對(duì)此不良反應(yīng)進(jìn)行解釋。

       2011年3月，原中國(guó)CFDA以FDA的通告為依據(jù)，發(fā)布了關(guān)于奧利司他的安全性通告，并采用了FDA通告的結(jié)論，認(rèn)為奧利司他與肝損傷之間無(wú)因果關(guān)系，而且指出中國(guó)未發(fā)現(xiàn)奧利司他用藥期間發(fā)生肝損傷的病例。

       自2011年以后，即再未見(jiàn)奧利司他用藥期間發(fā)生肝損傷的報(bào)告。

       結(jié)束語(yǔ)

       2009~2010年間，曾經(jīng)風(fēng)靡一時(shí)的**與西 布 曲 明因?yàn)榘踩詥?wèn)題而在便于撤市，使奧利司他一度成為全球范圍內(nèi)唯一的減肥藥。雖然FDA自2012年以來(lái)陸續(xù)批準(zhǔn)了氯卡色林、**/托吡酯復(fù)方、安非他酮/納曲酮復(fù)方與利拉魯肽等多種新型的減肥藥，但其市場(chǎng)表現(xiàn)均差強(qiáng)人意。此外，F(xiàn)DA新批準(zhǔn)的口服減肥藥中僅有氯卡色林在中國(guó)的注冊(cè)申報(bào)工作略有突破-原研方與多家國(guó)內(nèi)企業(yè)獲得了臨床試驗(yàn)許可，但僅有康緣華威醫(yī)藥有限公司一家公示了臨床試驗(yàn)的信息，因此，很長(zhǎng)的一段時(shí)間內(nèi)，奧利司他都會(huì)保持其一枝獨(dú)秀的地位。

       奧利司他是由羅氏制藥于上個(gè)世紀(jì)90年代末推出的一款脂肪酶抑制劑類減肥藥，1998年，奧利司他率先在新西蘭上市，次年被FDA批準(zhǔn)為處方藥，商品名Xenical，后于2007年2月正式被FDA改為非處方藥，商品名Alli。奧利司他上市后為原研方羅氏公司帶來(lái)了巨大的商業(yè)回報(bào)，第二年就實(shí)現(xiàn)了6億美元的全球銷售額，2007年的銷售額達(dá)20億美元，而全球累計(jì)銷售額則超過(guò)了50億美元。

       然而2008年以后，由于羅氏公司戰(zhàn)略調(diào)整，以及仿制藥的沖擊，奧利司他的全球銷售額開(kāi)始下滑，而羅氏公司則慢慢退出奧利司他市場(chǎng)。目前，國(guó)內(nèi)的奧利司他市場(chǎng)則主要由重慶植恩、魯南制藥、中山萬(wàn)漢等公司所瓜分。

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