諾華25億美元"投資"雙特異性抗體遇危機：患者死亡使臨床暫停

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作者：newborn 來源：新浪醫(yī)藥新聞

2019-02-22

Xencor是一家臨床階段的生物制藥公司，專注于開發(fā)工程化單克隆抗體，用于癌癥、自身免疫性疾病、哮喘和過敏性疾病的治療。近日，該公司宣布，美國食品和藥物管理局（FDA）已對其抗體療法XmAb14045的I期研究進行了部分臨床暫停。

XmAb14045是一種CD123xCD3雙特異性抗體，目前正開發(fā)用于復(fù)發(fā)性或難治性急性髓性白血?。ˋML）及其他表達CD123的血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者的治療。目前該研究中正在接受治療并且正在從治療中受益的患者可以繼續(xù)治療。在FDA取消部分臨床暫停之前，不允許任何新的患者入組研究。

此次部分臨床暫停源于Xencor最近向FDA提交的2例患者死亡安全報告，這2例患者死亡被認為至少可能與XmAb14045有關(guān)。一例患者在首次給藥后出現(xiàn)了細胞因子釋放綜合征（CRS），由于CRS的治療很復(fù)雜，患者決定退出治療。另一例患者在數(shù)次給藥后出現(xiàn)了急性肺水腫。FDA已將該研究進行了部分臨床暫停，等待審查有關(guān)這些事件、整個研究的安全性和有效性信息以及對研究方案和相關(guān)文件修訂的滿意審查。Xencor將與FDA密切合作，審查這些事件并解決部分臨床暫停問題。

Xencor總裁兼首席執(zhí)行官Bassil Dahiyat博士表示，“患者安全是Xencor最關(guān)心的問題，我們正在與FDA合作，并將在可以分享更多關(guān)于恢復(fù)患者入組的信息時提供更新。目前，評估公司其他CD3雙特異性抗體XmAb13676和XmAb18087的I期臨床研究沒有受到影響。”

XmAb14045是一種腫瘤靶向抗體，同時包含一個CD123結(jié)合域和一個細胞**T細胞結(jié)合域（CD3），目前處于I期臨床開發(fā)治療AML和其他表達CD123的血液惡性腫瘤。XmAb雙特異性Fc結(jié)構(gòu)域作為這兩個抗原結(jié)合結(jié)構(gòu)域的支架，并賦予了該雙抗長循環(huán)半衰期、穩(wěn)定性和易制造性。CD123在AML細胞和白血病干細胞上高度表達，與AML患者更差的預(yù)后相關(guān)。XmAb14045與CD3的結(jié)合可激活T細胞，從而高效、靶向性地殺死表達CD123的腫瘤細胞。

2016年6月，諾華與Xencor達成了一份高達25億美元的合作及授權(quán)協(xié)議，開發(fā)和商業(yè)化多款新型雙特異性抗體，其中包括XmAb14045和XmAb13676。該筆交易的預(yù)付款為1.5億美元，此次協(xié)議授予了諾華共同開發(fā)以及美國以外市場商業(yè)化的權(quán)利。不過，今年1月初，在諾華啟動一項戰(zhàn)略管線優(yōu)先權(quán)重新排序之后，Xencor重新獲得了開發(fā)和商業(yè)化XmAb13676（一種CD20xCD3雙特異性抗體）的控制權(quán)權(quán)利，該決定將于2019年6月20日生效。根據(jù)2016年的協(xié)議，Xencor和諾華將繼續(xù)分擔(dān)XmAb14045的全球開發(fā)成本，Xencor保留美國商業(yè)化權(quán)利，諾華擁有美國以外市場的商業(yè)化權(quán)利，而XmAb13676的全球開發(fā)成本將分攤至2020年6月。

**問題持續(xù)不斷

值得一提的是，此次并非CD123xCD3雙特異性抗體發(fā)生的首次臨床暫停。強生JNJ-63709178的一項研究在2016年也被FDA全面叫停，但該公司當(dāng)時并未透露涉及哪些不良事件。此外，2018年晚些時候，在研究人員發(fā)現(xiàn)患者有肝臟**跡象后，MacroGenics公司的B7-H3xCD3雙特異性抗體也被部分臨床叫停。

對Xencor來說，這可能尤其令人不安，尤其是在2017年強生放棄了talacotuzumab（JNJ-560224/CSL362）治療AML之后。這款I(lǐng)II期臨床藥物最初來自于CSL，使用了Xencor的抗體技術(shù)。

與傳統(tǒng)的單克隆抗體靶向并結(jié)合單一抗原不同，雙特異性抗體設(shè)計有兩個可變的結(jié)構(gòu)域，可引發(fā)同時結(jié)合兩個靶點的生物學(xué)效應(yīng)。例如，一個可變結(jié)構(gòu)域與腫瘤細胞結(jié)合，另一個可變結(jié)構(gòu)域與細胞**免疫細胞結(jié)合。雙特異性抗體設(shè)計方面的努力歷來因分子穩(wěn)定性差、生產(chǎn)困難和體內(nèi)半衰期短而受阻。Xencor獨特的雙特異性Fc結(jié)構(gòu)域技術(shù)保持了雙特異性抗體的全長抗體特性，并且可以用標準抗體伸長犯法制備和純化。采用該技術(shù)，Xencor已產(chǎn)生了一個擁有大量新型候選藥物的管線資產(chǎn)。在多種體內(nèi)和體外模型中對目標細胞的高效且具有良好耐受性的殺滅作用。

Xencor公司獨特的抗體技術(shù)

除了諾華之外，Xencor憑借其獨特的抗體技術(shù)，已先后與多家制藥公司和研究機構(gòu)達成戰(zhàn)略合作，包括安進、勃林格殷格翰、CSL、Morphosys、Alexion、NIH。2018年12月，來自Alexion公司的長效C5補體抑制劑Ultomiris獲得FDA批準，該藥就采用了Xencor公司的Fc域 Xtend技術(shù)。

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