含八種核苷酸的雙鏈DNA首次問世，重新定義自然界遺傳語言

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來源：測序中國

2019-02-22

地球上的所有生命的遺傳密碼都基于四種核苷酸。而現(xiàn)在，科學(xué)家已經(jīng)創(chuàng)造出了由八種核苷酸組成的雙鏈DNA。

根據(jù)今日發(fā)表于《科學(xué)》雜志的一篇文章，研究人員通過將四種合成核苷酸與天然存在于核酸中的四種核苷酸相結(jié)合，突破性地創(chuàng)造了具有“八字母”的DNA分子結(jié)構(gòu)，名為“Hachimoji（日語‘八’和‘字母’） DNA”。這是科學(xué)家首次創(chuàng)造出一種合成的“八字母”遺傳語言，該分子結(jié)構(gòu)和功能與天然的DNA分子相似，可以儲存信息甚至被轉(zhuǎn)錄成RNA。研究人員表示，這種“八字母”DNA分子的信息存儲能力是天然核酸的兩倍，可能存在廣闊的生物技術(shù)應(yīng)用前景。此外，這一結(jié)果也擴大了可能支持生命的分子結(jié)構(gòu)范圍，包括整個宇宙的生命，表明了更廣泛的化學(xué)物質(zhì)可以支持生命。

在論文發(fā)表后，諸多業(yè)內(nèi)資深人士也對這項成果表達了由衷的贊嘆。

“這真是一篇激動人心的論文……一項杰出的技術(shù)成就。它如此優(yōu)雅地增加了DNA及RNA構(gòu)建模塊的數(shù)量，并大大擴展了核酸的信息密度。”來自美國西北大學(xué)的生物工程學(xué)家Michael Jewett并未參與這項研究，但對這項成就贊嘆不已。

來自斯克里普斯研究所的Floyd Romesberg對此評價道：“Steve現(xiàn)在所展示的是，你可以將DNA的單位翻倍，并保持可預(yù)測的化學(xué)過程，我認(rèn)為這是驚人的，這是一項里程碑式的成就。”他還補充道，這項研究表明，在地球上進化出的四種化學(xué)物質(zhì)并沒有什么特別的“魔力”或特殊含義。 “這是一個概念上的突破。”

美國里士滿大學(xué)生物學(xué)家Eugene Wu也表示：“看到有人設(shè)計出這樣一個系統(tǒng)，真是令人興奮。它引人思考這樣一個生命起源的問題：為什么這4個核苷酸形成了核酸？為什么不能是8或者其他數(shù)字呢？”

無論是什么原因，在過去的40億年左右，只有兩種堿基對，即A-T、C-G，或者在RNA情況下的A-U，是大自然創(chuàng)造地球上無窮無盡生命所需要的一切基礎(chǔ)。但論文通訊作者、佛羅里達州應(yīng)用分子進化基金會項目負(fù)責(zé)人Steven Benner則表示，理論還有更多可能。

當(dāng)嘌呤（G或A）通過氫鍵與嘧啶（C、T或U）相連接時，堿基對就形成了。然而，也有其他嘌呤和嘧啶型的結(jié)構(gòu)可以假設(shè)連接產(chǎn)生與標(biāo)準(zhǔn)DNA相同的螺旋結(jié)構(gòu)。長期以來，科學(xué)家一直試圖在遺傳密碼中添加更多對堿基。例如，在20世紀(jì)80年代，Steven Benner首次創(chuàng)造了“非自然”的堿基。其他研究小組也緊隨其后。Steven Benner預(yù)計總共有4種其他氫鍵堿基對是可能存在的，它們由8個新的結(jié)構(gòu)組成。他認(rèn)為：“從本質(zhì)上講，DNA還沒有完全利用其結(jié)構(gòu)極限。正因為如此，DNA分子可以被擴展……你可以添加更多‘字母’。”

此前，Steven Benner研究團隊已經(jīng)將兩個合成核苷酸（Z-P堿基對）結(jié)合到DNA中，并證明它們可以在體外復(fù)制和轉(zhuǎn)錄。現(xiàn)在，該團隊再次增加了一種堿基對——S和B。

作為信息存儲系統(tǒng)，DNA必須遵循可預(yù)測的規(guī)則。團隊首先證明，與常規(guī)堿基類似，合成堿基能夠可靠地形成配對。他們創(chuàng)造了數(shù)百個合成DNA分子，發(fā)現(xiàn)這些字母可以被預(yù)測地聯(lián)系在一起。此外，研究團隊還表明，無論合成堿基的順序如何，雙螺旋結(jié)構(gòu)都能夠保持穩(wěn)定。該團隊將化學(xué)合成的新型核苷酸整合到雙鏈寡核苷酸（含有G、A、T、C、Z和P）中，然后測試了這些分子的熔解溫度，即氫鍵斷裂形成單鏈分子的溫度。研究人員觀察到熔解溫度平均在預(yù)測值的2.1℃以內(nèi)，與標(biāo)準(zhǔn)DNA寡核苷酸的誤差范圍類似，具可預(yù)測的熱力學(xué)穩(wěn)定性。三種不同“Hachimoji DNA”寡核苷酸的高分辨率晶體結(jié)構(gòu)也證實了結(jié)構(gòu)的相似性。

從化學(xué)上講，“Hachimoji DNA”的外觀和表現(xiàn)與標(biāo)準(zhǔn)DNA相似。然而，能夠讀懂和處理核酸的酶是很難被欺騙的，因此，為了將“Hachimoji DNA”轉(zhuǎn)錄成RNA，研究團隊嘗試了許多噬菌體RNA聚合酶變體，直到團隊發(fā)現(xiàn)其中一種能夠完成這項任務(wù)。利用這種RNA聚合酶，研究團隊轉(zhuǎn)錄了一種已知的RNA適配體的“Hachimoji”版本。這種適配體名為“Spinach”，能夠結(jié)合并照亮一個特定的熒光團。不出所料，轉(zhuǎn)錄的“Hachimoji RNA”能夠如預(yù)期的那樣發(fā)光。

毫無疑問，產(chǎn)生功能性“Hachimoji RNA”的能力為RNA生物技術(shù)領(lǐng)域開辟了許多可能性。RNA可以作為催化分子，所以使用新型核苷酸鏈，則可以產(chǎn)生更多官能團，它們可以與目標(biāo)分子進行不同類型的相互作用，增加催化范圍。“Hachimoji DNA”甚至可以與其他基于不同堿基對的人工合成核苷酸相結(jié)合，從而進一步提高功能。

對于這種剛剛問世的新型分子結(jié)構(gòu)，無數(shù)更廣闊的應(yīng)用領(lǐng)域正在不遠(yuǎn)的未來。更重要的是，“Hachimoji DNA”的存在突破了自然界遺傳語言的界限，或許在某個遙遠(yuǎn)的外星世界，生命形式正以我們從未想象到的形式存在。

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