Zanubrutinib誕生記：首獲FDA突破性療法認定的本土抗癌藥

       今年1月，一條喜訊在醫(yī)藥人的朋友圈刷屏：美國FDA宣布，授予百濟神州BTK抑制劑zanubrutinib突破性療法認定，用于治療經(jīng)治的成年套細胞淋巴瘤（MCL）患者。這是中國本土研發(fā)的抗癌療法首次獲得FDA突破性療法認定，堪稱“零的突破”。

       60年前的意外發(fā)現(xiàn)

       1952年，一名8歲的男孩被送到了兒科醫(yī)生歐格登·布魯頓（Ogden Bruton）這里。這名年輕的病人體內(nèi)反復(fù)被肺炎球菌所感染，出現(xiàn)了嚴重的敗血癥。這種罕見的癥狀表明，患者的免疫力有著極大的缺陷。而后續(xù)的分析也證實了布魯頓醫(yī)生的判斷——生化分析結(jié)果表明，患者的血清里先天缺乏一類丙種免疫球蛋白。這也是人類歷史上首次對這種疾病進行記錄。

       在確定這種疾病的存在后，人們又發(fā)現(xiàn)了不少新的病例，并開始使用體外輸注免疫球蛋白，來對這些患者進行治療。從結(jié)果上看，這種療法非常有效，并能有效預(yù)防患者的感染。但限于當時的科學進展，醫(yī)生們并不知道是什么原因?qū)е铝诉@種罕見疾病的發(fā)生。

       1953年，隨著DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)得到揭示，分子生物學的發(fā)展可謂是日新月異。也正是由于這些進展，科學家們才有機會理解該疾病背后的原因。在DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)提出的40年后，兩個實驗室宣布，分離出了導(dǎo)致這種免疫缺陷的基因，它編碼的是一類酪氨酸激酶。為了紀念這種疾病的最初記錄者，科學界將其命名為布魯頓氏酪氨酸激酶（Bruton's tyrosine kinase），縮寫是BTK。

       這是人們發(fā)現(xiàn)的首個能導(dǎo)致原發(fā)性免疫缺陷的酪氨酸激酶。但當時的人們沒有想到，幾年后，它竟然成為了治療血液癌癥的關(guān)鍵。

       從免疫疾病到血液癌癥

       后續(xù)的研究發(fā)現(xiàn)，BTK對于B淋巴細胞的發(fā)育和生長有著極為重要的作用。當BTK基因由于突變而失活時，骨髓里的B細胞就無法發(fā)育成熟。這正是布魯頓醫(yī)生所接手的患者體內(nèi)缺乏免疫球蛋白的原因。

       然而，這還不是BTK的全部功能。在分子層面，BTK是B細胞受體（BCR）信號通路的關(guān)鍵組成部分。當BTK失去作用時，細胞會出現(xiàn)異常。而倘若它過度活躍，同樣會帶來病變。在許多白血病和淋巴瘤患者體內(nèi)的癌細胞中，BCR信號通路經(jīng)常處于異常激活的狀態(tài)，而這往往意味著BTK的激活?？茖W家們也證實，在慢性淋巴性白血病的癌細胞里，BTK蛋白的水平有所增加。針對BTK這個靶點開發(fā)抑制劑來治療癌癥，也成為了許多新藥研發(fā)人員所工作的重點。

       而說到BTK抑制劑，就不得不提Imbruvica（ibrutinib）這款重磅藥物。這款新藥的誕生故事可謂一波三折：它最初來自知名科學家Craig Venter博士創(chuàng)立的Celera Genomics，源自潘崢?gòu)氩┦颗c團隊的研發(fā)。后來，在楊森制藥與Pharmacyclics的合作下，這款新藥得到了美國FDA的突破性療法認定，以及最終的上市批準。自2013年首次獲批以來，Imbruvica也已經(jīng)獲得了10個批準，治療套細胞淋巴瘤、慢性骨髓性白血病、以及華氏巨球蛋白血癥等疾病。 關(guān)于Imbruvica的研發(fā)故事，我們先前已有專文介紹，這里不再詳述。

       百濟神州的研發(fā)策略

       本次獲得美國FDA突破性療法認定的zanubrutinib，同樣是一款BTK抑制劑。有趣的是，BTK最初并非是百濟神州的首選靶點。

       2010年，在百濟神州成立之初，一切都還剛剛起步。當時，許多新銳公司建立于特定的生物技術(shù)平臺之上，利用這些平臺技術(shù)開發(fā)新型產(chǎn)品。而百濟神州在這一方面，則顯得更為“傳統(tǒng)”。秉持“在中國做創(chuàng)新藥”的理念，百濟神州的初創(chuàng)團隊在最初選擇了務(wù)實與前瞻并舉的研發(fā)策略——短期之內(nèi)，先做一些成藥可能性高、周期短的項目，解決生存問題；長期來看，要做跟別人不一樣的新藥，做到真正創(chuàng)新。

       ▲百濟神州的研發(fā)管線（圖片來源：百濟神州）

       但這并不是簡單地做“me-too”或“me-better”。百濟神州向我們透露，當時對靶點的選擇有兩大原則。首先，這個靶點在概念驗證（proof of concept）上，已經(jīng)有了明確的數(shù)據(jù)支持，但市場上不一定已經(jīng)有了藥物；其次，科學家們要對靶點及化合物有充分了解，知道哪些方面可以做出差異化，具備做出“best-in-class”的潛質(zhì)。

       基于這兩大原則，百濟神州快速啟動了多個項目，并很快收獲了積極的成果。其中，一款叫做BGB-283（lifirafenib）的RAF抑制劑能夠創(chuàng)新地抑制RAF單聚體和雙聚體，另一款名為BGB-290（pamiparib）的小分子也能夠有效抑制PARP1與PARP2。這兩款創(chuàng)新分子的開發(fā)，為當時尚處于襁褓中的百濟神州帶來了關(guān)鍵的合作資金。這也讓研發(fā)人員能夠站穩(wěn)腳步，將目光投向下一個靶點。

       而他們的選擇，就是BTK。

       逢山開路，遇水搭橋

       之所以選擇BTK，也是經(jīng)過了研究人員們的深思熟慮。首先，這是一個明確可行的靶點，在2期臨床中得到了概念驗證。其次，ibrutinib當時尚未獲批，患者存在未竟的醫(yī)療需求。

       但百濟神州的管理團隊并不想簡單重復(fù)ibrutinib的成功。相反，他們立下的題目是如何優(yōu)化BTK抑制劑的研發(fā)——每個成藥的化合物都有其優(yōu)勢與弱點。對于現(xiàn)有的BTK抑制劑，選擇性與吸收性是兩個有待提高的環(huán)節(jié)：選擇性越高，潛在副作用就越??；吸收性越好，達到同樣靶點抑制率所需的劑量就越低，進一步減少**，從而增大治療窗口。

       帶著這兩大目標，2012年7月，BTK抑制劑的開發(fā)正式立項。而百濟神州化學與生物部門緊密合作下所應(yīng)用的一類新型測試，極大地推進了這款新藥的研發(fā)進程。在通常的新藥研發(fā)中，我們會先把癌癥接種在小鼠身上，再喂給小鼠不同的化合物，觀察腫瘤是否能得到抑制，乃至消失。這個過程從實驗動物的準備，到腫瘤的生長與測量，至少也需要1到2個月的時間。

       百濟神州的科學家們使用了一種更快的方法。由于BTK抑制劑需要和靶點共價結(jié)合，研究人員們決定使用抗體技術(shù)，直接分析有多少靶點尚未被化合物所占領(lǐng)。通常耗時幾個月的工作，可以縮短到天——給小鼠喂食化合物后，等待4-8個小時，就可以抽血進行靶點占有率的檢測。

       在新型測試的協(xié)助下，研究人員們快速縮小了篩選的范圍。從最初合成的500多個化合物，到進入藥效動力學（PD）實驗的10多個化合物，再到藥效試驗確定的5-6個化合物，再到基于成藥性、劑型、以及物理性質(zhì)等特性選定的最終候選分子，百濟神州只花了5個月的時間。

       這款分子被命名為BGB-3111。這個代號表示它是百濟神州成立之后，做出的第3111個化合物。

       在確定了晶型與合成放大途徑之后，2013年4月，百濟神州遞交了專利申請。這是一項從中國專利局出發(fā)的全球?qū)＠?，也讓BGB-3111成為了不折不扣的中國本土抗癌藥。

       突破性療法的誕生

       BGB-3111的成功篩選，只是一個開端。接下來，它要面對的是最為關(guān)鍵的考驗——臨床試驗。據(jù)估計，一款新藥在臨床試驗中的失敗概率，可能高達90%。

       而在臨床試驗的推進上，百濟神州沒有任何猶豫。遞交專利之后，百濟神州迅速完成了制劑研發(fā)方面的工作。2014年5月，百濟神州首先在澳大利亞遞交了臨床試驗的申請。當年7月，第一批臨床批次的BGB-3111膠囊生產(chǎn)問世，而患者的招募工作也恰好在同一時段完成。2014年8月，BGB-3111在澳大利亞完成了首名患者的給藥。

       此時，距離百濟神州對BTK抑制劑的立項，僅過去了2年零1個月。

       2016年，百濟神州得到WHO確認，將BGB-3111正式命名為“zanubrutinib”。 2016年7月，zanubrutinib在中國進入臨床，2017年1月，全球3期注冊性臨床試驗啟動。如今，它在全球的臨床試驗中，已經(jīng)治療超過了1300名患者，治療的疾病范圍包括華氏巨球蛋白血癥（Waldenstr?m macroglobulinemia，3期臨床試驗）、初治的慢性淋巴性白血病/小淋巴細胞淋巴瘤（CLL/SLL，3期臨床試驗）、復(fù)發(fā)/難治性濾泡性淋巴瘤（2期臨床試驗）、以及套細胞淋巴瘤（2期臨床試驗）。

       ▲Zanubrutinib在華氏巨球蛋白血癥和套細胞淋巴瘤中的治療效果（圖片來源：百濟神州）

       2018年12月，百濟神州在美國血液病學會（ASH）年會上公布了zanubrutinib治療套細胞淋巴瘤的2期臨床試驗結(jié)果。在85名可評估的患者中，由獨立評審委員會確認，有84%的患者得到了客觀緩解（ORR），而完全緩解率（CR）達到了59%。在副作用方面，最常見的是中性粒細胞計數(shù)下降、上呼吸道感染、以及皮疹。研究人員們沒有觀察到房顫或腫瘤溶解綜合征等BTK抑制劑的常見潛在隱患，再次證明了新一代BTK抑制劑有著更好的安全性。

       基于zanubrutinib在套細胞淋巴瘤的臨床試驗中展現(xiàn)出的積極結(jié)果，美國FDA已授予其突破性療法認定，以期加快它的開發(fā)與審評。百濟神州計劃于2019年下半年或2020年初向FDA提交新藥上市申請。

       在中國，zanubrutinib距離患者則更近了一步。去年8月和10月，其治療套細胞淋巴瘤和慢性淋巴性白血病/小淋巴細胞淋巴瘤的新藥上市申請先后獲得NMPA受理。如今，這兩項適應(yīng)癥的申請都已經(jīng)被納入優(yōu)先審評品種，有望加快在中國上市的步伐。

       后記

       一款藥物的研發(fā)背后，是一整個團隊的努力。百濟神州充分發(fā)揮了作為一家創(chuàng)新生物技術(shù)的公司的優(yōu)勢，以極高的效率進行了決策溝通，快速推進著項目的前進。Zanubrutinib從立項到首例患者給藥僅花了2年出頭的時間，也充分證明了這支研發(fā)團隊的專業(yè)與高效。

       這是屬于中國醫(yī)藥人的榮光。

       我們期待這款創(chuàng)新療法能夠順利獲批上市，造?；颊?。我們也期待百濟神州能在未來再獲突破，從中國真正走出去，滿足全球病患的未竟醫(yī)療需求，真正實現(xiàn)“百創(chuàng)新藥，濟世惠民”。

       特別感謝百濟神州高級副總裁，化學首席研發(fā)總監(jiān)王志偉博士為本文提供相關(guān)資料，并提供修改建議。

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