癌基因蛋白R(shí)as變構(gòu)動(dòng)力學(xué)機(jī)制揭示

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作者：吳長(zhǎng)鋒來(lái)源：科技日?qǐng)?bào)

2019-02-21

記者從中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)獲悉，該校龍冬教授課題組運(yùn)用液體核磁共振波譜方法，在癌基因蛋白R(shí)as活性態(tài)變構(gòu)動(dòng)力學(xué)研究領(lǐng)域取得重要新進(jìn)展，相關(guān)成果日前發(fā)表在學(xué)術(shù)期刊《德國(guó)應(yīng)用化學(xué)》上。

作為細(xì)胞內(nèi)關(guān)鍵的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子，Ras蛋白的活性改變與人類惡性腫瘤的發(fā)生密切相關(guān)，也因此成為抗癌藥物研制的重要靶標(biāo)。而處于天然GTP分子結(jié)合狀態(tài)下的Ras位點(diǎn)特異性動(dòng)力學(xué)信息，對(duì)深刻理解其信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)理以及相關(guān)抑制劑研究至關(guān)重要，但由于Ras本身的GTP酶活導(dǎo)致其活性狀態(tài)極不穩(wěn)定而不易研究。

龍冬課題組通過實(shí)時(shí)核磁共振實(shí)驗(yàn)，首次獲得Sos介導(dǎo)下的Ras不對(duì)稱核苷交換反應(yīng)的直接動(dòng)力學(xué)證據(jù)，并利用這一反應(yīng)方向選擇性發(fā)展了一項(xiàng)可延長(zhǎng)癌基因蛋白R(shí)as活性態(tài)的有效實(shí)驗(yàn)方法，使得針對(duì)Ras天然活性態(tài)的多維核磁波譜學(xué)測(cè)量成為可能。在此基礎(chǔ)上，該團(tuán)隊(duì)實(shí)現(xiàn)了天然Ras-GTP復(fù)合物的近全位點(diǎn)（97％）的主鏈信號(hào)指認(rèn)；并運(yùn)用基于自旋弛豫的核磁共振方法以及一項(xiàng)新發(fā)展的數(shù)字信號(hào)后處理技術(shù)獲得Ras天然活性態(tài)在毫秒時(shí)間尺度的構(gòu)象動(dòng)態(tài)特性。這一工作中揭示的Ras協(xié)同構(gòu)象動(dòng)態(tài)網(wǎng)絡(luò)涵蓋了近年來(lái)發(fā)現(xiàn)的重要變構(gòu)抑制劑結(jié)合位點(diǎn)，支持了分子間識(shí)別的構(gòu)象選擇理論。

該項(xiàng)研究進(jìn)一步闡明Ras天然活性態(tài)的構(gòu)象動(dòng)態(tài)屬性，為完整理解及調(diào)控Ras信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)活性奠定了重要基礎(chǔ)。該項(xiàng)目研究得到科技部、基金委和中央高校基本科研業(yè)務(wù)費(fèi)專項(xiàng)資金資助。

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