默沙東規(guī)模PD-1/PD-L1前列腺癌臨床研究選定新主戰(zhàn)場？

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來源：醫(yī)藥魔方

2019-02-19

2月14日，默沙東在美國臨床腫瘤學會泌尿腫瘤研討會（ASCO GU）上公布了Ib/II期傘式研究KEYNOTE-365的中期結(jié)果。

KEYNOTE-365是一項開發(fā)標簽、多中心、多隊列、非隨機研究，評估了Keytruda固定劑量（200mg，每3周1次）聯(lián)合多種藥物治療轉(zhuǎn)移去勢抵抗前列腺癌（mCRPC）的療效和安全性，計劃招募400例患者，分為4個隊列，每個隊列單獨評估結(jié)果。主要終點是安全性、前列腺特異性抗原（PSA）應答率（PSA降低50%以上視為有應答）、總應答率（ORR）；次要終點包括疾病控制率、放射學無進展生存期（rPFS）、總生存期。本次ASCO GU大會上公布的是其中3個隊列的結(jié)果。

A隊列：入組41例接受過多西他賽和其他一種化療藥物以及第2代抗荷爾蒙療法治療的患者。給予Keytruda（200mg，q3w）+Lynparza（400mg，bid）。

結(jié)果顯示，A隊列的PSA應答率為12%（5/41），疾病控制率（6個月以上）29%。其中，存在可評價病灶患者的PSA應答率為14%（4/28），中位PSA進展時間為15.3周，ORR為7%（2/28，均為部分應答），疾病控制率32%；不存在可評價病灶患者的PSA應答率為8%（1/13），中位PSA進展時間為18.1周，疾病控制率23%。另外，A隊列的中位rPFS為4.7個月，6個月放射學無進展生存率為48%，中位OS為13.5個月，6個月生存率為73%。

安全性方面，A隊列患者發(fā)生3或4級治療相關不良事件的患者比例為49%，其中最常見（≥10%）的是貧血（27%）。免疫介導相關的不良事件發(fā)生率為49%，多為1或2級，其中最常見的是甲狀腺機能減退。有1例患者死于不明原因的治療相關不良事件。

B隊列：入組72例既往接受過阿比特龍或恩雜魯胺治療但未接受過化療的患者，給予Keytruda（200mg，q3w）+多西他賽（75mg）+潑尼松（5mg, bid，口服）。

結(jié)果顯示，B隊列的PSA應答率為31%（22/72），疾病控制率（6個月以上）57%。其中，存在可評價病灶患者的PSA應答率為22%（8/36），中位PSA進展時間為24.1周，ORR為14%（5/36，均為部分應答），疾病控制率50%；不存在可評價病灶患者的PSA應答率為39%（14/36），中位PSA進展時間為30.4周，疾病控制率64%。另外，B隊列的中位rPFS為8.3個月，6個月放射學無進展生存率為79%，中位OS數(shù)據(jù)尚未成熟，6個月生存率為96%。

安全性方面，B隊列患者發(fā)生3~5級治療相關不良事件的患者比例為36%，其中最常見（≥10%）的是粒細胞減少性發(fā)熱（12%）。免疫介導相關的不良事件發(fā)生率為33%，其中最常見的是注射部位反應（11%）、大腸炎（10%）。有2例患者死于治療相關的肺炎。

C隊列：入組69例既往接受過阿比特龍但未接受過化療的患者。給予Keytruda（200mg，q3w）+恩雜魯胺（160mg，qd，口服）。

結(jié)果顯示，C隊列的PSA應答率為26%（18/69），疾病控制率（6個月以上）33%。其中，存在可評價病灶患者的PSA應答率為40%（10/25），中位PSA進展時間為18.4周，ORR為20%（CR 8%，2/25; PR 12%, 3/25），疾病控制率32%；不存在可評價病灶患者的PSA應答率為18%（8/44），中位PSA進展時間為12.4周，疾病控制率34%。另外，C隊列的中位rPFS為6.1個月，6個月放射學無進展生存率為59%，中位應答持續(xù)期8.3個月，75%的患者的應答時間可以持續(xù)6個月以上，中位OS數(shù)據(jù)尚未成熟，6個月生存率為91%。

安全性方面，C隊列患者發(fā)生3或4級治療相關不良事件的患者比例為41%，其中最常見（≥10%）的是皮疹（10%）。免疫介導相關的不良事件發(fā)生率為41%，其中最常見的是重度皮膚反應（20%）、甲狀腺機能減退（13%）。未見患者死于治療相關的不良事件。

基于上述3個隊列的臨床數(shù)據(jù)結(jié)果，默沙東近日宣布啟動3項新的前列腺癌關鍵III期臨床研究，受試藥物分別是Keytruda+Lynparza（KEYLYNK-010, NCT03834519），Keytruda+多西他賽+潑尼松（KEYNOTE-921, NCT03834506），Keytruda+恩雜魯胺（KEYNOTE-641, NCT03834493）的組合。

前列腺癌是一種男性雄激素依賴的腫瘤，雄激素可以刺激前列腺癌細胞的生長和疾病進展。傳統(tǒng)的內(nèi)分泌治療包括去勢治療以阻斷睪丸來源的雄激素（手術切除雙側(cè)睪丸切除、注射戈舍瑞林等）、抗雄治療（口服抗雄藥物）以阻斷腎上腺來源的雄激素。但隨著疾病的進展，雖然睪丸和腎上腺來源的雄激素被阻斷，但是腫瘤細胞自身生物合成雄激素的能力提高，發(fā)生突變的雄激素受體（AR）對于低水平的雄激素更加敏感，仍然可以驅(qū)動疾病進展，此時的疾病狀態(tài)就是去勢抵抗階段的前列腺癌（CPRC）。

默沙東之前針對前列腺癌已經(jīng)在進行的臨床試驗包括II期KEYNOTE-199研究（Keytruda單藥研究），以及與阿斯利康聯(lián)合開展的III期PROfound 研究（Lynparza單藥研究）和PROPEL研究（Lynparza+阿比特龍一線治療mCRPC）。

瞄準前列腺癌的PD1企業(yè)并非只有默沙東一家。BMS在2017年同樣與Clovis Oncology 合作啟動了一項Opdivo+Rubraca(PARP抑制劑）的II期研究，而且BMS針對前列腺癌也有一系列類似的Opdivo與化療藥物或抗雄藥物聯(lián)用的臨床試驗正在進行中。

在本次ASCO GU大會上，BMS公布了PD-1+CTLA4用于接受過一線抗雄治療但未接受過化療的前列腺癌患者的II期 CheckMate-650 研究的期中分析數(shù)據(jù)，ORR為25%。強生也宣布其PARP抑制劑Zejula在一項針對BRCA突變前列腺癌患者的II期研究中獲得了40%的應答率。

不過在啟動上述新的3項III期研究之后，默沙東目前是在前列腺癌領域開展規(guī)模PD-1/PD-L1臨床研究的企業(yè)，也是唯一在III期研究中將OS作為共同終點的企業(yè)。默沙東在前列腺癌領域的決心可見一斑，其首席醫(yī)學官Roy Baynes認為：已有數(shù)據(jù)顯示了Keytruda可以成為前列腺癌基礎療法的潛力。

從全球范圍看，前列腺癌是男性第2大常見的腫瘤類型，大約有1/9的男性在其一生中會被診斷為前列腺癌，2018年全球大約有130萬例新確診患者。美國2019年預計將會有17.465萬例患者被確診為前列腺癌。大約20%的患者會在確診后5年內(nèi)進展為去勢抵抗前列腺癌，而去勢抵抗的前列腺癌患者通常會在確診的2年內(nèi)發(fā)生轉(zhuǎn)移。

到目前為止，肺癌市場的巨大勝利幫助默沙東Keytruda的市場份額超過BMS的Opdivo，但是在發(fā)達國家肺癌的發(fā)病人數(shù)已經(jīng)有明顯下降，吸煙人群減少，而前列腺癌的患病人數(shù)隨著老齡人群的增多而呈明顯上升趨勢，因此前列癌很可能是被默沙東視為肺癌之后的新主戰(zhàn)場。

就在前幾日，默沙東還宣布了將會于近期提交Keytruda+阿昔替尼一線治療晚期腎細胞癌的sBLA，這也是肺癌之后，Keytruda的一個新增長點。

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