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FDA解疑:乳腺癌臨床試驗(yàn)該怎么設(shè)計?

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來源:藥明康德
  2019-02-18
乳腺癌是女性中最常見的癌癥類型之一,在過去50年里,隨著科學(xué)和醫(yī)學(xué)的不斷發(fā)展,我們在診斷和治療乳腺癌方面取得了顯著進(jìn)展,將這一疾病的死亡率降低了40%。

       乳腺癌是女性中最常見的癌癥類型之一,在過去50年里,隨著科學(xué)和醫(yī)學(xué)的不斷發(fā)展,我們在診斷和治療乳腺癌方面取得了顯著進(jìn)展,將這一疾病的死亡率降低了40%。對于乳腺癌患者來說,不但有包括放療和手術(shù)治療在內(nèi)的局部療法,還有化療和多種靶向療法作為全身性治療選擇。科學(xué)家和藥物研發(fā)人員還在不斷開發(fā)創(chuàng)新療法,旨在進(jìn)一步消除腫瘤復(fù)發(fā)的風(fēng)險,延長患者的生命。

       新藥研發(fā)是一個耗時而且耗力的過程,一款新藥經(jīng)常需要10來年才能夠來到患者身邊。而在人體中進(jìn)行的臨床試驗(yàn)通常是新藥研發(fā)過程中耗時最長,成本的部分。如果能夠?qū)εR床試驗(yàn)過程進(jìn)行精簡,不但可能降低新藥研發(fā)的成本,還可能加速把新藥送到患者手中。

       近日,美國FDA腫瘤卓越中心主任,F(xiàn)DA藥物評估和研究中心血液學(xué)和腫瘤學(xué)產(chǎn)品辦公室代理主任Richard Pazdur博士帶領(lǐng)的團(tuán)隊在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上發(fā)表評論,探討了如何從臨床試驗(yàn)的設(shè)計角度,加快乳腺癌新藥的開發(fā),造福“高危早期”患者。

       傳統(tǒng)臨床試驗(yàn)的設(shè)計局限

       乳腺癌創(chuàng)新全身性療法的開發(fā)通常從治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者開始,這種類型的患者的乳腺癌已經(jīng)擴(kuò)散到全身其它組織,她們的中位總生存期不到兩年。獲得批準(zhǔn)治療這些患者之后,研發(fā)過程的下一步是檢測這些創(chuàng)新療法能否用于治療早期乳腺癌患者。畢竟,大部分乳腺癌患者在最初確診時腫瘤尚未轉(zhuǎn)移到全身,這些患者通常接受的療法是通過手術(shù)切除腫瘤或者乳房,然后使用輔助療法(adjuvant therapy)控制乳腺癌的復(fù)發(fā)。根據(jù)乳腺癌類型的不同,輔助療法可能是化療,內(nèi)分泌療法或者靶向療法,例如基因泰克公司著名的靶向HER2+乳腺癌的赫賽汀(Herceptin)。

       然而,當(dāng)創(chuàng)新療法需要通過臨床試驗(yàn)證明在早期乳腺癌患者中也能夠產(chǎn)生療效時往往會遇到在臨床試驗(yàn)方面的挑戰(zhàn)。因?yàn)橐郧暗呐R床試驗(yàn)設(shè)計是先對早期乳腺癌患者進(jìn)行手術(shù),然后在手術(shù)后的患者群中檢驗(yàn)創(chuàng)新療法的療效。而目前已有的輔助療法,在接受過手術(shù)療法的早期乳腺癌患者中已經(jīng)能夠達(dá)到非常好的療效,防止超過90%的患者的癌癥復(fù)發(fā)。想要證明創(chuàng)新療法比已有療法更好,需要募集幾千名患者,才能達(dá)到足夠的樣本數(shù)目,從統(tǒng)計學(xué)上分辨出療效的差異。而且,由于大多數(shù)患者的癌癥不會復(fù)發(fā),以傳統(tǒng)的無進(jìn)展生存期(PFS)或者總生存期(OS)為臨床終點(diǎn)的試驗(yàn)需要等待很長時間,才可能觀察到創(chuàng)新療法和已有療法在臨床終點(diǎn)上的區(qū)別。這意味著,傳統(tǒng)的臨床試驗(yàn)設(shè)計可能導(dǎo)致一項(xiàng)獲批治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌的創(chuàng)新療法,需要等上10多年的時間,才能獲批治療早期乳腺癌患者。這嚴(yán)重推遲了創(chuàng)新療法在早期乳腺癌患者身上的應(yīng)用。特別是有些患者的腫瘤侵襲性很強(qiáng),復(fù)發(fā)風(fēng)險很高,對于這些患者來說,一款有效的新療法可能挽救她們的生命。那么,有沒有什么辦法在臨床試驗(yàn)方面加快針對早期乳腺癌患者的創(chuàng)新療法的開發(fā)速度呢?

       新輔助療法和病理學(xué)完全緩解

       美國FDA也認(rèn)識到了傳統(tǒng)臨床試驗(yàn)設(shè)計以及試驗(yàn)終點(diǎn)對治療早期乳腺癌患者的創(chuàng)新療法的研發(fā)可能產(chǎn)生的阻礙。在2012年,F(xiàn)DA推出病理學(xué)完全緩解(Pathological Complete Response, pCR)作為獲得FDA加速批準(zhǔn)的替代終點(diǎn)。那么什么是病理學(xué)完全緩解呢?這要從近年來應(yīng)用越來越廣的新輔助療法(neoadjuvant therapy)說起。

       傳統(tǒng)的輔助療法是在乳腺癌患者接受手術(shù)切除腫瘤或者乳腺之后,使用全身性療法防止癌癥復(fù)發(fā)。而新輔助療法是在患者接受手術(shù)之前就接受全身性化療、內(nèi)分泌療法或靶向療法的治療,在接受全身性療法一段時間后再進(jìn)行手術(shù)。與輔助療法相比,新輔助療法可以提供幾個優(yōu)點(diǎn):一,在進(jìn)行手術(shù)之前使用全身性療法可能減小腫瘤的大小,從而保存乳腺組織或者避免乳房切除手術(shù)。二,手術(shù)前進(jìn)行藥物治療可以實(shí)時監(jiān)控腫瘤對藥物的反應(yīng),從而盡早停止無效療法。三,患者對手術(shù)前新輔助療法的反應(yīng)可能為預(yù)后表現(xiàn)提供更多線索。最后,新輔助療法給研究人員獨(dú)特的機(jī)會分析腫瘤從最初組織活檢到手術(shù)切除時這段時間的演變,為采用個體化的療法提供了更多信息。

       接受新輔助療法的患者最終還是需要接受手術(shù)切除腫瘤,pCR是描述乳腺癌患者在完成新輔助療法之后的病情指標(biāo)。根據(jù)FDA的指南,pCR的定義是,在完成新輔助療法之后,在切除的乳房和周圍取樣的淋巴結(jié)中不存在殘余的侵襲性(和原位)腫瘤。以往的研究表明,pCR與早期乳腺癌患者的預(yù)后狀況相關(guān)。在接受新輔助療法后達(dá)到pCR的患者乳腺癌復(fù)發(fā)的風(fēng)險較小,而未達(dá)到pCR的患者乳腺癌復(fù)發(fā)的風(fēng)險顯著提高。這本身也是很容易理解的事,因?yàn)槿绻硇辕煼ㄔ谑中g(shù)前就可以消滅侵襲性腫瘤,那么意味著腫瘤對全身性療法敏感,因此在手術(shù)之后繼續(xù)使用全身性療法有更大可能控制疾病不再復(fù)發(fā)。

       基于pCR作為替代終點(diǎn),美國FDA在2013年加速批準(zhǔn)了帕妥珠單抗(pertuzumab)作為新輔助療法治療HER2+早期乳腺癌患者。在名為NeoSphere的臨床試驗(yàn)中,在標(biāo)準(zhǔn)治療方案中加入帕妥珠單抗將pCR比例從21%提高到39%。在帕妥珠單抗獲批上市之后,隨后名為APHINITY的上市后臨床試驗(yàn)使用傳統(tǒng)臨床試驗(yàn)設(shè)計驗(yàn)證了帕妥珠單抗作為輔助療法的療效。然而,這一臨床試驗(yàn)招募了4804名早期乳腺癌患者,中位隨訪時間達(dá)到45.4個月,獲得的數(shù)據(jù)支持帕妥珠單抗獲批作為輔助療法時已經(jīng)是2017年12月。這意味著以pCR作為替代終點(diǎn)做出的加速批準(zhǔn)讓早期乳腺癌患者提前4年獲得了最新療法。

       篩選高危早期乳腺癌患者

       pCR不但可以作為替代終點(diǎn)加速創(chuàng)新療法的批準(zhǔn),它還可以作為篩選標(biāo)準(zhǔn)找出乳腺癌復(fù)發(fā)風(fēng)險更高的早期乳腺癌患者。未達(dá)到pCR的患者因?yàn)榘┌Y復(fù)發(fā)風(fēng)險更高,更需要盡早獲得創(chuàng)新療法的治療。一方面,這些患者更傾向于加入檢驗(yàn)創(chuàng)新療法的臨床試驗(yàn),因?yàn)樗齻冎酪延携煼赡懿荒苡行ё柚拱┌Y的復(fù)發(fā)。另一方面,這些患者在臨床試驗(yàn)期間,身上出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)和其它與癌癥惡化相關(guān)事件的幾率升高。因此,針對這些高危早期乳腺癌患者的臨床試驗(yàn)不但可能更早完成患者注冊,而且與傳統(tǒng)的輔助療法臨床試驗(yàn)相比,更早得出試驗(yàn)結(jié)果。

       這種使用pCR篩選高風(fēng)險早期乳腺癌患者進(jìn)行臨床試驗(yàn)的試驗(yàn)設(shè)計已經(jīng)得到了應(yīng)用。日前,基因泰克公司開發(fā)的Kadcyla(ado-trastuzumab emtansine)作為輔助療法治療接收過新輔助(neoadjuvant)療法的高危早期HER2+乳腺癌患者的臨床試驗(yàn)結(jié)果在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上發(fā)表。在名為KATHERINE的臨床試驗(yàn)中,只有接受新輔助療法后未達(dá)到pCR的患者被納入下一步的臨床試驗(yàn),接受了Kadcyla或赫賽汀的輔助治療。中期試驗(yàn)結(jié)果分析表明,Kadcyla與赫賽汀相比,能夠?qū)⒒颊甙┌Y復(fù)發(fā)或死亡風(fēng)險降低50%?;谶@一結(jié)果,F(xiàn)DA授予Kadcyla突破性療法認(rèn)定,并且將使用實(shí)時腫瘤學(xué)審評(RTOR)機(jī)制審評Kadcyla的補(bǔ)充生物制劑許可申請。這意味著Kadcyla可能不久就可以用于治療高危早期乳腺癌患者。

       結(jié)語

       美國每年有26萬婦女被診斷出患有乳腺癌。在即便接受傳統(tǒng)療法,癌癥復(fù)發(fā)風(fēng)險仍然偏高的患者群中檢驗(yàn)創(chuàng)新療法不但能夠降低她們的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān),而且能夠加快開發(fā)和批準(zhǔn)具有潛在治愈效果的新療法的速度。

       未來,我們需要預(yù)測預(yù)后結(jié)果的生物標(biāo)志物來找出高危患者,以便及時進(jìn)行干預(yù),從而改善她們的治療后果。在新輔助療法過程中切除的殘余疾病組織提供了一個機(jī)會,讓研究人員可以探索那些能夠預(yù)測腫瘤對新療法反應(yīng)的生物標(biāo)志物。這些生物標(biāo)志物的信息可能讓研究人員在隨后的臨床試驗(yàn)中,更好地劃分患者群。與此同時,接受新輔助療法后的殘留疾病應(yīng)該被作為一個重要的生物標(biāo)志物,幫助在治療早期乳腺癌患者的臨床試驗(yàn)中選擇患者。這不但將提高試驗(yàn)效率,而且將幫助為具有未滿足醫(yī)療需求的患者開發(fā)創(chuàng)新療法。

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