顏寧團隊今日發(fā)表兩篇《科學(xué)》！有望助力新型止痛藥研發(fā)

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來源：學(xué)術(shù)經(jīng)緯

2019-02-15

大洋彼岸的美國，今天還是情人節(jié)。在這個浪漫的日子里，對于醉心學(xué)術(shù)的科學(xué)家，有什么比一篇發(fā)表在《科學(xué)》雜志上的論文更好的禮物呢？

答案是兩篇《科學(xué)》論文！

今日，最新一期《科學(xué)》雜志如約上線。我們很高興地看到，顏寧教授團隊同日在線發(fā)表了兩篇論文。隨著這兩篇論文的上線，我們對于電壓門控鈉離子通道（voltage-gated Nav）的理解，又加深了一層。

Nav通道是潛在的重要制藥靶點。其中，Nav1.7的突變與許多疼痛綜合征相關(guān)，因此它也成為了許多醫(yī)藥公司研發(fā)新型止痛劑的靶標。如果能獲得Nav1.7的精準結(jié)構(gòu)模型，無疑會為新藥研發(fā)人員發(fā)現(xiàn)新藥帶來更多便捷。

先前的一些研究表明，Nav通道能與許多天然毒素結(jié)合。這些分子一般可以被分為兩類，一類是孔隙阻滯劑（pore blocker），它們通過堵塞離子通道孔隙來抑制鈉離子的流動，這類神經(jīng)毒素包括河豚毒素（tetrodotoxin，TTX）和石房蛤毒素（saxitoxin，STX）。第二類神經(jīng)毒素稱為門控調(diào)節(jié)毒素（gatingmodifier toxins，GMTs），它們通過復(fù)雜的別構(gòu)效應(yīng)將離子通道的構(gòu)像固定在一個狀態(tài)，從而達到抑制或激活離子通道的效果。

在第一篇論文里，研究人員們使用了兩種“孔隙阻滯劑+門控調(diào)節(jié)毒素”的組合：河豚毒素+原毒素II（Protoxin-II），以及石房蛤毒素+Huwentoxin-IV。隨后，他們使用單粒子冷凍電鏡技術(shù)，解析了帶有β1和β2輔助亞基的Nav1.7通道，分別與這兩個毒素組合相結(jié)合時，形成的復(fù)合體結(jié)構(gòu)。據(jù)報道，這兩個結(jié)構(gòu)都達到了3.2?的總分辨率。

對比來看，無論是與河豚毒素+原毒素II結(jié)合，還是與石房蛤毒素+ Huwentoxin-IV結(jié)合，復(fù)合體的總體結(jié)構(gòu)都差不多。唯一的構(gòu)象區(qū)別出現(xiàn)在Nav通道的電壓感應(yīng)域II（VSD II）上，這是由于與之結(jié)合的門控調(diào)節(jié)毒素有所不同。此外，研究人員們也發(fā)現(xiàn)，在電壓感應(yīng)域II（VSD IV）上，還能結(jié)合一個額外的原毒素II。

這些結(jié)構(gòu)為我們理解Nav1.7的結(jié)構(gòu)與工作機理提供了新的工具。正如研究人員們在摘要中所言，它“為開發(fā)止痛藥奠定了結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)”。

在第二篇論文里，研究團隊把目光聚焦在了Nav1.2上。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)里，Nav1.2對于動作電位的產(chǎn)生和傳播有著非常重要的意義。

與Nav1.7一樣，Nav1.2同樣可以被孔隙阻滯劑和門控調(diào)節(jié)毒素所抑制。其中，孔隙阻滯劑按其分子性質(zhì)，又可以分為小分子阻滯劑和肽類阻滯劑。后者對于Nav亞型往往有著更高的特異性，有著更好的成藥潛力，因此也是許多醫(yī)藥研發(fā)人員所關(guān)注的重點。然而在結(jié)構(gòu)上，我們依舊不清楚Nav通道與肽類阻滯劑的識別機制。

這正是本研究所解決的難題。研究團隊使用冷凍電鏡技術(shù)，獲得了帶有β2輔助亞基的人類Nav1.2與肽類阻滯劑芋螺毒素（μ-conotoxin KIIIA，下稱KIIIA）相結(jié)合下的結(jié)構(gòu)，總分辨率達到3.0?。

該結(jié)構(gòu)指出，由16個氨基酸組成的KIIIA雖然不大，但能夠與Nav1.2的胞外部分形成廣泛的極性結(jié)合。總體來看，該肽類阻滯劑的結(jié)構(gòu)也與Nav1.2的胞外部分有高度互補。研究人員們指出，兩者的結(jié)合所需要的氨基酸殘基，對Nav1.2有著極高的特異性，這也從分子機理上解釋了KIIIA為何能特異性抑制Nav1.2。

展望未來，這一結(jié)構(gòu)給新藥研發(fā)人員帶來了一個理性設(shè)計“Nav通道阻滯劑”的框架，有著重要的指導(dǎo)意義。

在全世界范圍內(nèi)，止痛藥有著巨大的需求，但阿片類止痛藥也有著容易讓人上癮的風(fēng)險，已經(jīng)成為了西方國家的重要健康危機之一。我們期待這兩項研究能幫助新藥研發(fā)人員更快找到新型止痛藥，為生活在疼痛陰影下的全球患者早日帶來創(chuàng)新療法！

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