美FDA對(duì)細(xì)胞及基因療法加快審批，促抗癌新法上市

       作為癌癥治療的新選擇，細(xì)胞和基因療法受到越來越多的關(guān)注和期待。美國(guó)FDA（Food and Drug Administration，食品藥品監(jiān)督管理局）年前表示，將開啟審批快車道，讓更多細(xì)胞及基因療法獲批上市。

       天價(jià)藥，有特效？

       2017年，美國(guó)FDA相繼批準(zhǔn)諾華公司（Novartis）的Kymriah、風(fēng)箏制藥（Kite Pharma，現(xiàn)已被吉利德收購(gòu)）的Yescarta以及Spark公司的Luxturna上市。Kymriah和Yescarta是兩款用于治療血液瘤體的CAR-T療法，而Luxturna是美國(guó)首款矯正基因缺陷的藥物。

       這兩款CAR-T療法及一款基因缺陷藥物都是“天價(jià)”：一個(gè)療程需花費(fèi)三四十萬美金，折合人民幣二三百萬元。

       CAR-T，全稱Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy，是一種細(xì)胞免疫治療方法，在體外對(duì)來自患者的T細(xì)胞進(jìn)行改造，使其能夠特異識(shí)別腫瘤細(xì)胞表面靶點(diǎn)的受體——嵌合抗原受體（CAR），然后再回輸?shù)交颊唧w內(nèi)發(fā)揮抗腫瘤作用。在急性白血病和非霍奇金淋巴瘤的治療上有著顯著的療效，被認(rèn)為是最有前景的腫瘤治療方式之一。

       去年4月，美國(guó)醫(yī)療保險(xiǎn)與醫(yī)療服務(wù)中心（CMS）同意將CAR-T治療費(fèi)用納入醫(yī)保。CMS將通過醫(yī)療保險(xiǎn)為某些殘障人士、晚期腎癌患者或65歲以上患者支付近80%的醫(yī)療費(fèi)用（患者承擔(dān)20%左右的治療費(fèi)用）。

       具體來說，CMS對(duì)接受吉利德CAR-T治療的患者支付上限為40萬美元、為接受諾華CAR-T治療支付上限為50萬美元的醫(yī)療保險(xiǎn)。

       不過，吉利德和諾華想要拿到CMS的醫(yī)保費(fèi)用，有一個(gè)前提條件，即“患者在接受治療的一個(gè)月內(nèi)要有療效反應(yīng)”，這便是美國(guó)首創(chuàng)的“基于結(jié)果（outcomes-based）”的醫(yī)保付費(fèi)模式。而實(shí)際臨床中，有很多患者在接受三個(gè)月的治療后仍無反應(yīng)。

       但這并不影響藥企、資本對(duì)于CAR-T的熱情追逐。

       去年Science雜志發(fā)表的另一篇名為《CAR-T cell immunotherapy for human cancer（針對(duì)癌癥的CAR-T及細(xì)胞免疫療法）》的綜述文章顯示，中國(guó)CAR-T臨床研究的數(shù)量高居全球第一，超越了整個(gè)北美地區(qū)，并遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過歐洲。

       自 2012 年中國(guó)首次在 clinicaltrial.gov 上登記 CAR-T 細(xì)胞臨床試驗(yàn)以來,中國(guó)每年新注冊(cè)的 CAR-T 項(xiàng)目以數(shù)倍的速度爆發(fā)式增長(zhǎng)。目前中國(guó)在 clinicaltrial.gov 上登記的 CAR-T 項(xiàng)目超過 120 項(xiàng)，超過美國(guó)成為世界上 CAR-T 細(xì)胞臨床試驗(yàn)注冊(cè)數(shù)量最多的國(guó)家。其中三成臨床試驗(yàn)項(xiàng)目由醫(yī)藥企業(yè)發(fā)起。

       不過迄今為止，尚未有一款CAR-T療法通過了國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局的審批，獲得上市的。

       前景誘人，資本熱捧

       近一兩年，從事 CAR-T 細(xì)胞療法的相關(guān)企業(yè)接連獲得大額融資。

       去年3月，藥明巨諾完成9000萬美元（約合人民幣5.71億元）A輪融資，同一時(shí)間，科濟(jì)生物完成6000萬美元（約合人民幣3.81億元）Pre-C輪融資。藥明巨諾成立于2016年，是全球腫瘤細(xì)胞免疫療法巨頭Juno與藥明康德在中國(guó)合資建立。

       去年11月26日，上海細(xì)胞治療集團(tuán)完成了2.75億元人民幣的C1輪融資。三周后的12月18日，該集團(tuán)宣布完成C輪9.25億元人民幣的融資，成為迄今國(guó)內(nèi)細(xì)胞治療行業(yè)完成的規(guī)模的一次融資。2019年1月23日，藝妙神州獲得1.4億元C輪融資。

       毋庸置疑，細(xì)胞和基因療法有著巨大的臨床應(yīng)用前景，但不可否認(rèn)的是，其同時(shí)還伴有較大的安全性和不確定性風(fēng)險(xiǎn)。此前，一名患者在臨床研究中因細(xì)胞因子釋放綜合征而死亡，法國(guó)生物醫(yī)藥公司Cellectis正在進(jìn)行的通用型CAR-T細(xì)胞療法臨床I期研究被FDA緊急叫停。

       而基因療法主要面臨著效果持久性和罕見的脫靶風(fēng)險(xiǎn)兩方面質(zhì)疑。去年底爆出的賀建奎違法違規(guī)“基因編輯嬰兒事件”，則讓國(guó)內(nèi)剛剛起步的基因療法蒙上了一層陰影。

       剛剛召開的省部級(jí)主要領(lǐng)導(dǎo)干部堅(jiān)持底線思維、著力防范化解重大風(fēng)險(xiǎn)專題研討班開班式上，習(xí)近平總書記特別提到要圍繞“人工智能、基因編輯、醫(yī)療診斷“等領(lǐng)域，加快推進(jìn)相關(guān)立法工作。

       接下來，細(xì)胞和基因療法將如何發(fā)展和管理，這對(duì)全球的監(jiān)管部門都是挑戰(zhàn)。

       審批加速，監(jiān)管緊隨

       近日，美國(guó)FDA負(fù)責(zé)人Scott Gottlieb博士和生物制品評(píng)估和研究中心（CBER）Peter Marks博士發(fā)表聲明，對(duì)今后一個(gè)時(shí)期細(xì)胞和基因療法的發(fā)展前景進(jìn)行了展望，并計(jì)劃在2019年制定實(shí)施多項(xiàng)政策指導(dǎo)文件，以推進(jìn)安全有效的細(xì)胞和基因療法研發(fā)。

       從他們的聲明中，可以一窺新的一年細(xì)胞和基因療法的發(fā)展動(dòng)向，以及在該領(lǐng)域監(jiān)管上，F(xiàn)DA如何試圖在效率和效果上取得平衡。

       上述聲明指出：“FDA正在見證進(jìn)入早期研發(fā)階段的細(xì)胞和基因療法產(chǎn)品數(shù)量激增，證據(jù)是研究性新藥（IND）數(shù)量大幅攀升。”目前FDA已經(jīng)累計(jì)接收了超過800份細(xì)胞或基因療法的IND申請(qǐng)，據(jù)此推測(cè)，預(yù)計(jì)到2020年，F(xiàn)DA每年將接收超過200份IND申請(qǐng)。FDA根據(jù)對(duì)現(xiàn)有產(chǎn)品管線以及在研產(chǎn)品的臨床成功率的評(píng)估，預(yù)計(jì)到2025年每年將批準(zhǔn)10-20個(gè)細(xì)胞和基因療法產(chǎn)品。

       Scott Gottlieb博士和Peter Marks博士認(rèn)為，細(xì)胞和基因療法領(lǐng)域的現(xiàn)狀，同上世紀(jì)90年代末抗體藥物研發(fā)加速的轉(zhuǎn)折點(diǎn)非常相似。“這反映了相關(guān)技術(shù)的研發(fā)及其促進(jìn)人類健康上的應(yīng)用，迎來了轉(zhuǎn)折點(diǎn)。這就像是上世紀(jì)90年代后期抗體藥物開發(fā)加速的時(shí)期，以及單克隆抗體已成為現(xiàn)代主流的治療方案。”

       聲明中說，為應(yīng)對(duì)IND申請(qǐng)數(shù)量激增的局面，F(xiàn)DA計(jì)劃雇傭至少50名新的臨床評(píng)估員，負(fù)責(zé)對(duì)細(xì)胞和基因療法臨床研究、研究開發(fā)和審核評(píng)估的監(jiān)管。

       除了增加人手、擴(kuò)大評(píng)估團(tuán)隊(duì)，F(xiàn)DA還計(jì)劃在2019年制定新的政策指南并采取其它措施，以加速細(xì)胞和基因療法審核審批。聲明中說：“首先，我們將發(fā)起機(jī)構(gòu)合作，限度發(fā)揮現(xiàn)有加速推進(jìn)計(jì)劃作用，包括再生醫(yī)學(xué)高級(jí)療法認(rèn)定和加速審批。我們相信，在嚴(yán)重或危及生命病癥的治療上，相較現(xiàn)有療法更具優(yōu)勢(shì)的基因治療產(chǎn)品，加速審批通路將提供獨(dú)特機(jī)會(huì)。”

       打擊有嚴(yán)重潛在危害的研發(fā)

       上述聲明還說，F(xiàn)DA計(jì)劃針對(duì)有效產(chǎn)品研發(fā)的不同領(lǐng)域制定一系列臨床指導(dǎo)文件。其中包括，針對(duì)血友病等遺傳性血液疾病的研發(fā)制定具體指導(dǎo)文件，并允許個(gè)體研究人員按照共同的制造方案和標(biāo)準(zhǔn)匯集臨床數(shù)據(jù)。

       此外，F(xiàn)DA還計(jì)劃針對(duì)某些神經(jīng)退行性疾病的基因療法產(chǎn)品研發(fā)制定指導(dǎo)文件。聲明指出，F(xiàn)DA還計(jì)劃制定文件，對(duì)CAR-T療法的研發(fā)和使用作出政策指導(dǎo)，對(duì)檢驗(yàn)CAR-T產(chǎn)品安全性和有效性的技術(shù)和檢測(cè)作出指導(dǎo)。該機(jī)構(gòu)表示將探索如何在不進(jìn)行新的臨床研究的情況下引入新的CAR-T療法制造技術(shù)和創(chuàng)新。

       FDA還計(jì)劃采取措施，讓細(xì)胞和基因療法趨利避害。一方面，針對(duì)逃避監(jiān)管問題，聲明說，“該領(lǐng)域的一些人正在進(jìn)行產(chǎn)品研發(fā)，這些產(chǎn)品應(yīng)進(jìn)行上市前批準(zhǔn)，然而他們卻游離于合規(guī)監(jiān)管之外開展研發(fā)，有些情況下這些產(chǎn)品對(duì)患者構(gòu)成嚴(yán)重的安全隱患。”對(duì)此，F(xiàn)DA計(jì)劃在2019年采取新的執(zhí)法措施，以打擊對(duì)患者構(gòu)成嚴(yán)重潛在危害的違法產(chǎn)品研發(fā)行為。

       另一方面，納入加速審批的“快車道”，可以加快加深相關(guān)產(chǎn)品上市后的臨床研究進(jìn)程。設(shè)計(jì)這一機(jī)制的主要考慮是，鑒于基因療法產(chǎn)品的主要風(fēng)險(xiǎn)來自于療效的持久性和潛在的脫靶效應(yīng)，很難在獲批上市前進(jìn)行足夠大的臨床試驗(yàn)來探究產(chǎn)品的安全風(fēng)險(xiǎn)，而上市后研究有助開發(fā)并獲得更龐大的數(shù)據(jù)集，以及時(shí)解決這些理論上存在的安全風(fēng)險(xiǎn)。

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