一個(gè)肺癌患者的幸運(yùn)與一個(gè)招募專員的堅(jiān)守

       2019年1月24日一早，62歲的王立江（化名）又輕車熟路地來到北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院，取預(yù)約號、開單抽血、等待檢驗(yàn)結(jié)果，然后把結(jié)果送到參加的臨床試驗(yàn)項(xiàng)目組的協(xié)調(diào)員那里。

       “快過年了，現(xiàn)在轉(zhuǎn)氨酶還有點(diǎn)高，所以這段時(shí)間查的勤一些，希望能降下來一些好過年。”作為一名非小細(xì)胞肺癌的患者，1月的北京，身穿一件輕薄羽絨服的王立江樂呵呵的，看起來**頗為矍鑠。

       幸運(yùn)——兩入臨床試驗(yàn)項(xiàng)目組

       與肺癌的斗爭已一年有余，王立江慶幸自己遇到并選擇了臨床試驗(yàn)。

       2017年9月，身體一向硬朗的王立江發(fā)現(xiàn)腹部不適，在家鄉(xiāng)石家莊的醫(yī)院——河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院的肝、腸等科看了一溜，最后發(fā)現(xiàn)是肺部出了問題，而且——已到肺癌IV期。

       面對這一結(jié)果，年輕時(shí)曾在新疆部隊(duì)歷練過的王立江在心理上簡直無法接受：“我也不抽煙，還一直鍛煉，身體素質(zhì)一直都是杠杠的，當(dāng)年打籃球在部隊(duì)是數(shù)的著的，就是這退休了，我都能騎車騎兩天半，從石家莊騎到泰山！這怎么就肺癌晚期了？”

       石家莊的醫(yī)生也難以給出更好的辦法，只能建議化療；盡管醫(yī)生也知道，這種方法對待彼時(shí)的王立江效果或許并不好，但——找不到更好的辦法了。

       但在北京工作的兒子還是想做更多努力，在兒子的力勸和陪同下，王立江開啟了北京求醫(yī)之路。

       抱著“幾條腿同時(shí)走路”的心態(tài)，兒子帶著王立江先后去了中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院、北京大學(xué)人民醫(yī)院，得到的還是相對傳統(tǒng)的治療方案；2017年12月，王立江和兒子又來到了北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院。

       在看到此前幾份對晚期肺癌并沒有太多好辦法的傳統(tǒng)治療方案后，北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院的醫(yī)生為王立江和兒子打開了一扇新世界的大門——“醫(yī)生說我父親這種條件，其實(shí)還有一種治療方案，叫臨床試驗(yàn)，說臨床試驗(yàn)會采取一種新方式治療你的病，可能比我們現(xiàn)在這種普通門診的治療方案會更好”。

       在搜索了相當(dāng)數(shù)量的資料，甚至包括國外最新的英文論文后，兒子決定說服父親參加北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院的臨床試驗(yàn)。盡管有些不樂意，甚至還和兒子經(jīng)歷了一些小爭吵，王立江最終還是信服了兒子，于2018年1月在醫(yī)院參加了臨床試驗(yàn)項(xiàng)目的篩查。

       一切指征都符合恒瑞醫(yī)藥在北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院開展的一項(xiàng)PD-1藥物的臨床試驗(yàn)，王立江在2018年2月開始了全新的治療。

       經(jīng)歷了9次用藥治療后，王立江的肺部腫瘤大幅縮小，但是由于副作用比較大，在2018年10月進(jìn)行了停藥。

       停藥后，肺部腫瘤又有所擴(kuò)大，王立江在其后的隨診中，被醫(yī)生發(fā)現(xiàn)他的病理指征又符合和記黃埔的另一項(xiàng)新藥沃利替尼的二期臨床試驗(yàn)；沒有任何猶豫，篩查合格后，王立江第二次參加了臨床試驗(yàn)。

       “18年12月3號開始用藥，一周用一次，到現(xiàn)在1個(gè)半月了，肺部腫瘤已經(jīng)縮小了70%，”這次的副作用也不那么難受，王立江覺得自己很幸運(yùn)，“一步一步走到今天，我現(xiàn)在能吃也能睡，盡管現(xiàn)在轉(zhuǎn)氨酶高，但是對我來講心情還是比較樂觀的，你看跟我聊天，是不是就不像個(gè)病人？”

       堅(jiān)守——招募專員三年從業(yè)路

       “王叔叔真的是非常非常幸運(yùn)，可以參加兩次臨床試驗(yàn)，”說起這個(gè)例子，厚普醫(yī)藥的招募專員張喬貽也直言幸運(yùn)。

       據(jù)了解，當(dāng)初在發(fā)現(xiàn)了王立江符合臨床試驗(yàn)的入排標(biāo)準(zhǔn)后，北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院的醫(yī)生把王立江推薦給了臨床試驗(yàn)項(xiàng)目組的招募專員張喬貽，由她與王立江一家進(jìn)行了關(guān)于項(xiàng)目的種種溝通，最終實(shí)現(xiàn)了后者的用藥治療。

       而這只是張喬貽招募的2000多個(gè)入組臨床試驗(yàn)患者中的一個(gè)。從事招募專員3年以來，張喬貽與2000多位入組臨床試驗(yàn)的患者建立了聯(lián)系，溝通過的患者更是不計(jì)其數(shù)。

       “你看我這微信里，加的全是患者，”張喬貽打開微信通訊錄，里面的聯(lián)系人全部按參加項(xiàng)目組的名稱加了前綴，記錄著她過去3年做過的幾十個(gè)項(xiàng)目。“要不然對不上，而且這是患者自己還是家屬，我也會備注上，因?yàn)闇贤ǖ姆绞竭€是會有些區(qū)別。”

       談及如何招募到2000多個(gè)患者，張喬貽表示：“我們有自己的一個(gè)招募平臺募海棠，那里會有患者主動聯(lián)系到我們；此外，還通過與各大醫(yī)院相關(guān)科室的醫(yī)生保持密切聯(lián)系的方式，及時(shí)讓他們知道現(xiàn)在有什么臨床項(xiàng)目正在進(jìn)行，這樣，他們在門診遇到可能合適的病人，就會推薦參加臨床試驗(yàn)，王叔叔就是這樣聯(lián)系到我的。”

       據(jù)張喬貽介紹，初次接觸患者她都會仔細(xì)詢問患者以往的治療及用藥情況，“這個(gè)工作量挺大的，因?yàn)榛颊卟⒉皇轻t(yī)學(xué)人員，有的病例特別復(fù)雜，患者也很難描述清楚自己的治療情況；所以你要整理出來有用的信息；如果初步符合臨床試驗(yàn)的條件，我們就會和患者或者家屬做一個(gè)初步溝通，其實(shí)一般開始都是和家屬溝通多一些，由他們再去和患者詳細(xì)溝通。”

       “現(xiàn)在大家對這個(gè)認(rèn)知度還是在不斷上升，最早我做這個(gè)可能10個(gè)里面有1、2個(gè)有意向，現(xiàn)在尤其我做腫瘤項(xiàng)目比較多，10個(gè)里面7、8個(gè)都有意向參加。”據(jù)介紹，這些有意向的患者將根據(jù)項(xiàng)目的具體要求進(jìn)行一些治療或檢查，如果檢查結(jié)果符合條件再由項(xiàng)目的主要研究者（一般為醫(yī)院的醫(yī)生）審核，通過后就可以入組用藥治療了。

       “我初步審核過的患者最后大概有50%-60%能最終參加臨床試驗(yàn)。”張喬貽表示，參加臨床試驗(yàn)后，臨床試驗(yàn)的藥物和相關(guān)的檢測都由項(xiàng)目方承擔(dān)，對患者來說是免費(fèi)的。“如果要計(jì)算這個(gè)花費(fèi)，一整個(gè)療程下來往往都是幾十萬，治療費(fèi)用可能拖垮一個(gè)家庭的，所以參加臨床試驗(yàn)還有一個(gè)經(jīng)濟(jì)上的好處。”

       “覺得能給那么多患者介紹新藥，得到治愈，而且還是免費(fèi)的，特別有滿足感。”談及自己的職業(yè)選擇，學(xué)習(xí)藥學(xué)、曾在一家醫(yī)療器械公司做市場工作的張喬貽在此前的工作中，是偶然給同事幫忙臨床方面的工作，接觸到臨床試驗(yàn)，覺得合乎自己的專業(yè)和興趣，于是轉(zhuǎn)行從事起了招募專員的工作。

       不過，真正做起來，才發(fā)現(xiàn)除了滿足感，也有無力感和挫敗感。“對大多數(shù)患者，可能條件并不符合臨床試驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn)，像我媽媽也給我推薦過一個(gè)鄰居，不符合條件，我媽媽還說‘怎么還有不符合條件一說了’。這個(gè)時(shí)候我也挺無力的，但不管病人采納不采納，我都還是會從一定的專業(yè)角度再跟他們提出一些求診的建議。”張喬貽表示。

       不過，對張喬貽心理沖擊更大的是，有患者愿意做臨床試驗(yàn)了，正在篩查中，人就去世了。“腫瘤項(xiàng)目會遇到這種情況，開始確實(shí)是挺受不了的，但是，做這一行，也必須要面對這一切。”

       從業(yè)3年，張喬貽感到臨床試驗(yàn)項(xiàng)目越來越多、越來越豐富，患者的配合度也不斷在提高。

       昂貴而艱難的臨床試驗(yàn)

       臨床試驗(yàn)的行業(yè)發(fā)展與藥物研發(fā)的興衰緊密相連。

       據(jù)了解，目前一個(gè)藥物從研究開始到上市一般要?dú)v經(jīng)化合物研究、臨床前研究、臨床試驗(yàn)申請與批準(zhǔn)、臨床研究、藥品注冊申請與審批以及上市后持續(xù)研究。

       其中，臨床研究在整個(gè)流程中所花費(fèi)的時(shí)間是最長。這個(gè)階段主要分為4期。新藥在批準(zhǔn)上市前，需要進(jìn)行Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗(yàn)，而IV期臨床試驗(yàn)通常在新藥批準(zhǔn)上市后進(jìn)行。

       據(jù)北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院乳腺腫瘤內(nèi)科醫(yī)生邵彬介紹，Ⅰ期臨床試驗(yàn)是初步的臨床藥理學(xué)及人體安全性評價(jià)試驗(yàn)，從絕對安全的初始劑量開始，觀察人體對于新藥的耐受程度，同時(shí)對人體能夠耐受的劑量進(jìn)行藥代動力學(xué)研究。

       Ⅱ期臨床試驗(yàn)是治療作用初步評價(jià)階段，目的是初步評價(jià)藥物對目標(biāo)適應(yīng)癥患者的有效性和安全性。Ⅲ期臨床試驗(yàn)是治療作用確證階段，其目的是進(jìn)一步驗(yàn)證藥物對目標(biāo)適應(yīng)癥患者的有效性和安全性，評價(jià)利益與風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系，最終為藥物注冊申請的審查提供充分的依據(jù)。

       藥物研發(fā)是個(gè)耗時(shí)耗財(cái)?shù)倪^程——此前普遍的說法是，研發(fā)出一個(gè)新藥要花10年時(shí)間，花費(fèi)10億美元，這還不包括此前對一個(gè)疾病的基礎(chǔ)研究可能要花的數(shù)十年時(shí)間。

       這個(gè)金額估算已算保守。據(jù)美國Tufts新藥研發(fā)中心最新統(tǒng)計(jì)，新藥研發(fā)平均成本從20世紀(jì)70年代中期的約1.8億美元，到20世紀(jì)90年代的10億美元，再到21世紀(jì)初已達(dá)26億美元；與此同時(shí)，新藥臨床I期至批準(zhǔn)上市的成功率已經(jīng)從80年代的23%大幅下降至現(xiàn)在的12%左右。

       而在這些研發(fā)費(fèi)用中，相當(dāng)大的一部分費(fèi)用都用在了藥物的臨床試驗(yàn)上。“臨床試驗(yàn)的成本占整個(gè)新藥開發(fā)成本的60%，這個(gè)比例是非常高的。” 致力于藥物臨床試驗(yàn)研究的國際CRO（Contract Research Organization，醫(yī)藥研發(fā)合同外包服務(wù)機(jī)構(gòu)）公司精鼎醫(yī)藥亞太區(qū)研發(fā)戰(zhàn)略咨詢部副總裁李長青曾如此表示。

       這一方面是源于各國藥物監(jiān)管機(jī)構(gòu)的要求，另一方面是為了進(jìn)行藥品的療效和安全性驗(yàn)證。于是，臨床試驗(yàn)的速度也就關(guān)乎了藥品的上市時(shí)間和銷售金額。根據(jù)測算，對于一個(gè)年銷售額超過10億美金的藥物，早一天上市就能帶來800萬美金的相應(yīng)收益。

       而隨著大量臨床試驗(yàn)的進(jìn)行和對于入組病人的要求日益嚴(yán)格，臨床試驗(yàn)患者入組已經(jīng)是越來越難。相關(guān)研究表明，患者招募目前在臨床試驗(yàn)中占用了大部分可用時(shí)間和資源。

       美國著名的臨床研究信息機(jī)構(gòu)Centerwatch 在過去的5年內(nèi)每年對美國和歐洲的臨床試驗(yàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，指出只有10%的臨床試驗(yàn)?zāi)軌虬磿r(shí)完成入組，只有三分之一的臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)能夠招滿受試對象，大約一半的機(jī)構(gòu)被迫延長其招募周期。

       再加上如今全球正面臨重磅藥物時(shí)代的結(jié)束、專利懸崖的到來，業(yè)界普遍認(rèn)為目前全球的藥物研發(fā)及相關(guān)的臨床試驗(yàn)正處于一個(gè)低谷時(shí)期。

       國內(nèi)臨床試驗(yàn)探路

       然而，這個(gè)說法或不適用于中國。

       上世紀(jì)90年代，中國成為ICH（人用藥品注冊技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會議）的觀察員國，開始在臨床研究方面主動與國際接軌。

       隨后，國內(nèi)充足的病源和較低的試驗(yàn)成本逐漸吸引了羅氏、惠氏、輝瑞等一批跨國醫(yī)藥巨頭在華設(shè)立研發(fā)中心，開展臨床試驗(yàn)項(xiàng)目，昆泰、科文斯及 Kendles 等跨國 CRO也開始陸續(xù)在中國設(shè)立分支機(jī)構(gòu)。

       1998年國家食品藥品監(jiān)督管理局（SFDA）成立后，制定頒布了一系列藥品管理法規(guī)，強(qiáng)化了藥品審查制度，逐步完善了我國的藥品監(jiān)督管理體系；2003 年頒布了《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》（GCP）規(guī)定，進(jìn)一步規(guī)范了臨床試驗(yàn)行業(yè)的發(fā)展。

       2015 年7月，SFDA發(fā)布了《關(guān)于開展藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)自查核查工作的公告》，決定對已申報(bào)生產(chǎn)或進(jìn)口的待審藥品注冊申請開展藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)核查。此公告引發(fā)多家藥企申請撤回藥品注冊申請。

       “這個(gè)時(shí)間點(diǎn)可以說是行業(yè)發(fā)展的一個(gè)重要節(jié)點(diǎn)，之后行業(yè)發(fā)展逐步規(guī)范起來。”多位業(yè)內(nèi)人士對健康界表示。

       “這幾年確實(shí)發(fā)展非?？欤覀冡t(yī)院的情況是從2013年1年3、40個(gè)項(xiàng)目發(fā)展到2018年的280多個(gè)。”邵彬表示，僅從數(shù)字，就可以看出行業(yè)在這幾年的大步前進(jìn)。

       據(jù)了解，北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院1999年經(jīng)CFDA審核批準(zhǔn)，成為首批抗腫瘤藥物的“國家藥品臨床研究基地”，2011 年7月通過CFDA“國家藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)”的資質(zhì)認(rèn)證復(fù)查，主要承擔(dān)抗腫瘤藥物的 I-IV 期臨床試驗(yàn)實(shí)施工作。此前的2000-2013年，醫(yī)院共承擔(dān)了401項(xiàng)臨床試驗(yàn)。

       據(jù)邵彬醫(yī)生介紹，目前國內(nèi)開展的臨床試驗(yàn)除了國外一些新藥進(jìn)入中國所開展的項(xiàng)目外，國內(nèi)藥企的項(xiàng)目主要分為新藥研發(fā)項(xiàng)目和仿制藥項(xiàng)目。

       談及如何選擇臨床試驗(yàn)項(xiàng)目，邵彬醫(yī)生表示，“從我們的角度考慮，肯定是能給患者帶來受益、最有可能上市的項(xiàng)目是我們最希望做的，科研價(jià)值大、臨床價(jià)值大都是我們比較樂意做的項(xiàng)目。”據(jù)介紹，2018年北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院開展的國內(nèi)新藥的Ⅰ期臨床項(xiàng)目達(dá)55個(gè)，增長幅度很大。

       醫(yī)藥創(chuàng)新浪潮下的行業(yè)爆發(fā)？

       伴隨中國對醫(yī)藥研發(fā)創(chuàng)新的支持力度不斷加大，本土藥企發(fā)起的臨床試驗(yàn)數(shù)量也越來越多，規(guī)模越來越大，已經(jīng)逐漸形成了一個(gè)以從事臨床試驗(yàn)相關(guān)業(yè)務(wù)的企業(yè)集群為核心的行業(yè)。

       國內(nèi)的CRO（Contract Research Organization，醫(yī)藥研發(fā)合同外包服務(wù)機(jī)構(gòu)）、SMO（Site Management Organization，臨床試驗(yàn)現(xiàn)場管理組織）等公司從無到有，從小到大。

       “我十年前藥學(xué)專業(yè)畢業(yè)以后，一心想找臨床試驗(yàn)方面的工作，可以說把北京相關(guān)的公司面試了個(gè)遍，但是機(jī)會真的特別少，后來是一個(gè)非常幸運(yùn)的機(jī)會才進(jìn)入到這個(gè)行業(yè)。”10年后，運(yùn)營著厚普醫(yī)藥——一家專門從事臨床實(shí)驗(yàn)受試者招募公司的王亞楠非常感嘆。“現(xiàn)在，不是機(jī)會少，而是行業(yè)開始出現(xiàn)缺人的狀況了。”

       資料顯示，躋身國際十大CRO的藥明康德、國內(nèi)龍頭泰格醫(yī)藥業(yè)績增長都十分迅速，并在旗下設(shè)立了專門的公司專注于SMO業(yè)務(wù)，而類似普蕊斯這類獨(dú)立SMO也顯示出了良好的業(yè)績增長態(tài)勢。

       “行業(yè)發(fā)展越快，業(yè)務(wù)、崗位也就分的越細(xì)，以前只有CRA（Clinical Research Associate臨床監(jiān)查員），事都他一個(gè)人干了，后來分出CRC（Clinical research coordinator，臨床協(xié)調(diào)員），現(xiàn)在還有專門從事患者招募的。”一位CRA出身、如今在臨床試驗(yàn)行業(yè)從事管理工作的人士不禁感嘆。

       對這樣的趨勢，王亞楠認(rèn)為將長期持續(xù)下去：“最近幾年國家一個(gè)大趨勢就是創(chuàng)新藥非常多，所以整個(gè)臨床試驗(yàn)的市場需求一直在增加；而且我們的新藥研發(fā)可以說現(xiàn)在才剛剛起步，后面的空間會越來越大。”

       此言不虛。根據(jù)食藥監(jiān)局藥品審評中心的數(shù)據(jù)，2017年我國化學(xué)創(chuàng)新藥注冊申請品種同比增長45%，批準(zhǔn)的臨床試驗(yàn)品種同比增長87%。

       不過，伴隨市場需求的爆發(fā)，臨床研究的成本也在水漲船高。“以前做一個(gè)項(xiàng)目可能幾百萬、上千萬而已，現(xiàn)在可能幾千萬、上億，現(xiàn)在做不做項(xiàng)目都得考慮以后成本是不是收回來，”某大型藥企工藝開發(fā)總監(jiān)對健康界表示。“現(xiàn)在整個(gè)臨床試驗(yàn)各個(gè)環(huán)節(jié)的要求，都越來越規(guī)范，人員設(shè)置的相應(yīng)增加，這些都會帶來成本的增加。”

       據(jù)了解，在國內(nèi)，一項(xiàng)新藥臨床試驗(yàn)開展前，項(xiàng)目申辦方需要獲得CFDA審批通過的臨床試驗(yàn)新藥批件，并獲得開展研究的醫(yī)院倫理委員會倫理審批批件，二者都審核通過后，申辦方方可開展臨床試驗(yàn)，并全程接受CFDA的監(jiān)管。

       而我國在臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的認(rèn)證方面實(shí)行準(zhǔn)入制，醫(yī)院必須達(dá)到 CFDA 的各種要求，才會被授予做臨床試驗(yàn)的資質(zhì)。然而，這一數(shù)字在目前僅為700多，與此對應(yīng)的是全國有2萬多家醫(yī)院；臨床試驗(yàn)對大多數(shù)患者有些不可得。

       此外，不同的試驗(yàn)機(jī)構(gòu)之間也缺乏消息溝通平臺，一些試驗(yàn)項(xiàng)目招募不到合適的患者，一些想?yún)⒓拥幕颊哒也坏胶线m的項(xiàng)目。據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，在中國進(jìn)行的臨床試驗(yàn)只有45%能夠按時(shí)完成入組。

       “的確是這個(gè)情況，所以我們也會做一些工作，讓更多的醫(yī)生和患者了解臨床試驗(yàn)，這對整個(gè)行業(yè)、對患者都是非常有益的，”據(jù)王亞楠介紹，“絕大部分醫(yī)生還是非常認(rèn)同臨床試驗(yàn)的，因?yàn)檫@些醫(yī)生也希望自己的患者能有更多更好的治療方式可以選擇。”據(jù)了解，厚普醫(yī)藥還通過與醫(yī)療大數(shù)據(jù)平臺零氪科技合作，利用大數(shù)據(jù)技術(shù)，定位不同病種患者的集中區(qū)域，通過技術(shù)更高效地招募受試者。

       “創(chuàng)新藥是未來，行業(yè)發(fā)展會越來越專業(yè)。”多位業(yè)內(nèi)人士表示，也許近一段時(shí)間因?yàn)?ldquo;4+7”帶量采購會帶來一定數(shù)量的臨床試驗(yàn)項(xiàng)目，但創(chuàng)新藥研發(fā)的蓬勃將長期為這個(gè)行業(yè)帶來源動力。

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