國產(chǎn)腫瘤免疫藥緣何難進醫(yī)保？

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來源：財新健康點

2019-01-28

近年來，腫瘤免疫療法成為醫(yī)學研究的熱門領域。上世紀90年代，現(xiàn)任安德森癌癥研究中心免疫學系主任JamesAllison在人體T細胞上發(fā)現(xiàn)了一個名為CTLA-4的蛋白，該蛋白通過對T細胞這一人體免疫系統(tǒng)的巡邏兵產(chǎn)生抑制作用，從而抑制人體免疫功能，隨后，James和制藥公司合作開發(fā)了一種能與CTLA-4結(jié)合并阻斷其功能的抗體藥物，全球第一個腫瘤免疫藥物Yervoy由此誕生。

PD-1（程序性死亡受體-1）也是T細胞上的一種蛋白，癌細胞通過生成PD-L1（程序性死亡受體-配體1）這種特殊的蛋白質(zhì)，與T細胞的PD-1相結(jié)合，對T細胞形成抑制性信號。1992年，日本科學家本庶佑及其團隊第一次發(fā)現(xiàn)了PD-1，2014年，抗癌藥Opdivo（下稱O藥）正式上市，成為全球第一個針對PD-1這一靶點的腫瘤免疫藥物。

如果將人體正常免疫功能比作水流，腫瘤細胞則通過某些機制阻礙水流運行，破壞人體免疫功能。找到并抑制這些機制，恢復人體免疫系統(tǒng)正常運轉(zhuǎn)的方法，被稱為腫瘤免疫療法。

憑借發(fā)現(xiàn)免疫抑制機制，找到治療腫瘤的新方法，James Allison和本庶佑共同獲得2018年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎。在這一領域，華人科學家、美國耶魯大學腫瘤中心免疫學主任陳列平的作用亦不容忽視，正是他發(fā)現(xiàn)了很多腫瘤細胞可以通過表達PD-L1實現(xiàn)免疫抑制，為PD-1/PD-L1抑制劑在腫瘤領域的應用提供理論基礎。

隨后，針對PD-1/PD-L1靶點的腫瘤免疫療法研究備受追捧。自O藥后，又有兩款PD-1藥物相繼上市，分別為默沙東研發(fā)的Keytruda（下稱K藥）、賽諾菲與再生元合作研發(fā)的Libtayo。其中，率先上市的O藥和K藥銷售額逐年上升，2017年分別達到49.48億美元和38.09億美元，增幅分別為31.11%和171.68%。

中國企業(yè)在這一輪腫瘤免疫療法的研發(fā)當中并未缺位。2018年12月17日，由上海君實生物醫(yī)藥科技股份有限公司（下稱君實生物）研發(fā)的PD-1抑制劑特瑞普利單抗獲批上市，開啟了腫瘤免疫藥物的國產(chǎn)化時代。10天后，信達生物制藥（蘇州）有限公司（下稱信達生物）的另一款PD-1抑制劑信迪利單抗也獲批上市，PD-1抑制劑國產(chǎn)化進程比預期又快了一步。

1月7日，中國企業(yè)君實生物宣布首個國產(chǎn)PD-1單抗定價7200元/240mg，患者年治療費用約18.72萬元，約為同類進口藥物定價的三分之一，此前兩個進口PD-1藥物Opdivo和Keytruda均在中國市場采取低價策略，前者定價9260元/100mg/10ml、4591元/40mg/10ml，后者定價17918元/100mg/4ml。

多位業(yè)內(nèi)人士對財新記者表示，售價是PD-1商業(yè)化競爭的最關(guān)鍵因素。“進口藥已經(jīng)在國外上市很長時間了，積累的臨床數(shù)據(jù)非常清晰豐富，跨國藥企在中國的學術(shù)推廣也比較成熟，而國產(chǎn)藥在市場上建立口碑還需要一定的時間，市場策略一定是大規(guī)模的降價和學術(shù)推廣，再結(jié)合快速進醫(yī)保。”一位前跨國藥企腫瘤免疫藥物開發(fā)戰(zhàn)略負責人對財新記者表示。

更多企業(yè)投入研發(fā)，價格戰(zhàn)或許升級。但新的沖擊也在指向仍處研發(fā)中的中國PD-1藥企。根據(jù)國家藥監(jiān)局藥品審評中心數(shù)據(jù)，除君實生物、信達生物外，百濟神州、恒瑞醫(yī)藥的PD-1藥物也處于上市審批階段，此外，復宏漢霖、基石藥業(yè)等十余家本土藥企PD-1藥物仍處于臨床試驗階段。據(jù)美國臨床試驗數(shù)據(jù)庫ClinicalTrials，經(jīng)歷過早期研發(fā)扎堆后，中國登記的PD-1藥物臨床試驗仍達122項，研發(fā)同質(zhì)化、臨床資源浪費嚴重。

“PD-1市場大概可以容納七八家企業(yè)，但總有一個二八原則，前面20%的企業(yè)會占據(jù)80%的市場份額。目前進口和國產(chǎn)藥加起來有四個上市了，除了特別有細分化優(yōu)勢的少數(shù)藥物還在研發(fā)，后面的陸陸續(xù)續(xù)都可以停下來了。”浩悅資本執(zhí)行董事李逸石對財新記者表示。

上市僅僅是又一輪競爭的開始。PD-1抑制劑不針對腫瘤本身，而是通過調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)來治療腫瘤，在黑色素瘤、非小細胞肺癌等多個癌種上都被證明有效，被稱為“廣譜抗癌藥”?；诖耍蛩幤蠖贾铝τ陂_拓PD-1在各個癌種上的應用，并試圖與現(xiàn)有療法相結(jié)合，探索聯(lián)合用藥，這也是為PD-1市場帶來無限想象空間。

從全球經(jīng)驗來看，首個PD-1抑制劑O藥目前獲批適應癥達19個，涵蓋肺癌在內(nèi)的9個癌種。君實生物馮輝亦在特瑞普利單抗上市說明會上表示，PD-1抑制劑下一步更多是適應癥競爭，三年后的競爭重點則在于是否有肺癌、肝癌等大癌種適應癥獲批，單藥競爭格局也將轉(zhuǎn)向聯(lián)合治療。

研發(fā)企業(yè)和市場追捧下，“廣譜抗癌藥”是否能使廣大患者真正獲益？現(xiàn)有數(shù)據(jù)表明，PD-1抑制劑的應答率約為20%-30%，所謂應答率指一定時期內(nèi)腫瘤縮小能持續(xù)達到預期值的患者所占的比例，也就是說，若不加選擇地使用PD-1藥物，僅有一小部分患者能真正獲益。

是否應將PD-1抑制劑納入醫(yī)保？對研發(fā)企業(yè)來說，藥物進入醫(yī)保是終極追求，而對于有限的醫(yī)?；饋碚f，如何更有效率地為患者提供保障，還需進一步考量。

藥企競爭激烈

國產(chǎn)PD-1獲批前，價格戰(zhàn)已成定局。2018年下半年，全球率先上市的兩款進口PD-1抑制劑O藥和K藥在中國相繼獲批，并開啟價格戰(zhàn)。其中，百時美施貴寶生產(chǎn)的O藥給出亞洲定價，體重60公斤以下的患者年花費約18.44萬元；隨后，默沙東生產(chǎn)的K藥更給出全球定價，并公布買三贈三患者援助計劃，50公斤以下患者年治療費用約15萬元。

在此壓力下，更低的價格成為國產(chǎn)藥入局的一道門檻。“我們此前曾預計國產(chǎn)藥的價格會比進口藥低，但能低至三分之一，有些出乎意料。”2019年1月，君實生物公布首個國產(chǎn)PD-1抑制劑特瑞普利定價7200元/240mg，贈藥后年費用約9.4萬元，上述前跨國藥企腫瘤免疫藥物開發(fā)戰(zhàn)略負責人對該定價給出上述評價。

這也意味著更大的成本壓力……

后進企業(yè)將帶來什么

PD-1藥物市場曾給人帶來無限遐想。自2014年以來，O藥和K藥三年累計銷售額分別為96.64億美元和57.83億美元，據(jù)藥物市場預測公司EvaluatePharma估計，2022年上述兩個藥物合計收入有望超過194億美元，2017-2022復合增長率達17%。

中國市場更被認為是重要增長點…….

擴展適應癥和聯(lián)合用藥

快速上市后，國產(chǎn)PD-1的下一個目標是什么？擴展適應癥無疑是重中之重。

PD-1藥物受到研發(fā)追捧的一個重要原因在于其廣泛的適用性，由于該類藥物并非針對某個具體腫瘤，而是對人體免疫系統(tǒng)起作用，從原理上可以應用到各類腫瘤治療中，因此被稱為“廣譜抗癌藥”。

進口藥物研發(fā)經(jīng)驗也印證了這一思路。2014年獲批治療二線黑色素瘤以來，O藥先后獲批用于非小細胞肺癌、腎細胞癌、經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤等9個實體瘤和血液瘤治療，涵蓋19個適應癥的一線和二線用藥。

相比之下，中國PD-1藥物適應癥仍待拓展……

是否納入醫(yī)保

腫瘤免疫新藥低價上市，為患者帶來福音，藥物是否應該納入醫(yī)保引發(fā)熱烈討論。

支持者認為，中國腫瘤發(fā)病率逐年增高，創(chuàng)新抗癌藥意義重大，迅速納入醫(yī)保，降低藥價，方能程度拓展患者可及性。反對者則表示，腫瘤免疫藥物并非對所有人起效，盲目納入醫(yī)保會造成很大程度的資金浪費，還需更多基礎研究支持。