武田、輝瑞等紛紛進(jìn)軍微生物組學(xué)領(lǐng)域 竟是看中這些潛力！

       歐洲知名生命科學(xué)網(wǎng)站（Labiotech.eu）專欄作家Clara Rodríguez Fernández近日對(duì)歐洲微生物組學(xué)領(lǐng)域的相關(guān)生物技術(shù)公司高層進(jìn)行了采訪，分析并總結(jié)了微生物組學(xué)研究對(duì)當(dāng)今醫(yī)學(xué)的影響。

       當(dāng)前，科學(xué)家們正在揭示體內(nèi)微生物影響人體健康的多種方法。似乎人體微生物組（microbiome）是治療各類疾病的關(guān)鍵，但我們?nèi)绾文苁惯@些微小的生物與我們合作呢？

       我們都被告知，我們的DNA才是我們的本來面目。許多人沒有意識(shí)到的是，DNA并不完全來自我們自己的人體細(xì)胞，它也來自于數(shù)以百萬計(jì)的微生物，它們生活在我們的皮膚上，在我們的腸道內(nèi)，以及身體各處。它們的基因比我們的多150倍。

       一些科學(xué)家將其稱為人體的“第二基因組”，有些甚至認(rèn)為它們是人體的一個(gè)器官。“微生物組（microbiome）”一詞是由諾貝爾獎(jiǎng)得主Joshua Lederberg創(chuàng)造的。他將其描述為“共生的益生和致病微生物的生態(tài)群落，這些微生物實(shí)際上共享我們的身體空間，并幾乎被忽略為健康和疾病的決定因素。”

       在過去的十年里，科學(xué)家們逐漸意識(shí)到人體微生物組的潛力。Rebiotix公司創(chuàng)始人兼首席執(zhí)行官Lee Jones指出：“研究表明，人類攜帶的微生物組對(duì)人類健康有重大影響。”該公司是眾多試圖利用人體微生物組來治療疾病的生物技術(shù)公司之一，最近已被瑞典Ferring制藥公司收購。

       人體微生物組的潛力無限，從炎癥性腸病到糖尿病、多發(fā)性硬化癥、孤獨(dú)癥、癌癥和艾滋病等，它與各種疾病都有關(guān)聯(lián)，這也導(dǎo)致了微生物組研究的爆炸式發(fā)展。Lee Jones表示：“近年來，能夠讓我們分析這種影響的技術(shù)已經(jīng)以指數(shù)級(jí)的速度得到了改進(jìn)，這使得研究發(fā)現(xiàn)比5年前要容易得多。”

       然而，深入了解微生物組仍然是一個(gè)很大的挑戰(zhàn)。它的構(gòu)成對(duì)每個(gè)人來說都是獨(dú)一無二的，在生活中也會(huì)隨著環(huán)境的變化而變化。人體微生物組可能受到各種因素的影響，從飲食到運(yùn)動(dòng)習(xí)慣、年齡、住所，以及還有許多我們可能不知道的因素。

       人體各部位的微生物組也不同。尤其是腸道微生物組，它是目前研究最多的一個(gè)，隱藏在微生物與其宿主之間復(fù)雜相互作用背后的巨大潛力有待被發(fā)現(xiàn)。

       微生物組在哪些領(lǐng)域具有的潛力？

       僅在2018年，就有2400多項(xiàng)臨床試驗(yàn)在微生物組科學(xué)的基礎(chǔ)上測(cè)試治療方法。根據(jù)法國風(fēng)投公司Seventure Partners的一份報(bào)告，這一數(shù)字正在迅速增長(zhǎng)，與之相比，去年只有1600項(xiàng)，該公司是全球第一只專門投資微生物組公司的基金。

       隨著微生物組研究的不斷發(fā)展，越來越多的健康狀況與不平衡的微生物組成有關(guān)，這就是所謂的生態(tài)失調(diào)（dysbiosis）。

       Seventure公司首席執(zhí)行官Isabelle de Cremoux指出，“這一切都是從胃腸適應(yīng)癥和代謝適應(yīng)癥開始的，然后我們看到了應(yīng)用于自身免疫和免疫疾病領(lǐng)域的創(chuàng)新。后來，護(hù)膚品出現(xiàn)了。最近，腸-腦軸和腫瘤學(xué)正在獲得迅猛的發(fā)展勢(shì)頭。”

       盡管微生物組在所有這些領(lǐng)域都可能會(huì)帶來影響，但I(xiàn)sabelle de Cremoux認(rèn)為，從市場(chǎng)的角度來看，腫瘤學(xué)具有的潛力。

       眾所周知，一些微生物使癌癥藥物無效，而其他微生物實(shí)際上是使這些藥物發(fā)揮作用的必要條件。這意味著擁有合適的微生物組可能會(huì)極大地影響一個(gè)人癌癥存活的機(jī)會(huì)。

       MaaT Pharma是一家總部位于巴黎的生物技術(shù)公司，旨在通過在化療和抗生素破壞后恢復(fù)健康的微生物組來提高白血病患者的機(jī)會(huì)。該公司首席執(zhí)行官Hervé Affagard表示，“腸道微生物組已成為癌癥治療中的一個(gè)重要靶點(diǎn)，通過嚴(yán)酷的化療和抗生素治療方案來修復(fù)微生物組，以提高患者的生存率。我們還發(fā)現(xiàn)，微生物組與免疫療法的療效以及最近細(xì)胞療法之間的相關(guān)性越來越大。”

       我們?nèi)绾味ㄎ晃⑸锝M？

       治療微生物組的一些最初嘗試可以追溯到幾千年前的中國，當(dāng)時(shí)醫(yī)生用所謂的黃湯治療腹瀉——黃湯實(shí)際上是一個(gè)健康人的干燥大便。今天，這種做法被稱為糞便微生物群移植（FMT），并以更舒適的冷凍膠囊形式提供。MaaT Pharma公司已經(jīng)測(cè)試了這一技術(shù)，以幫助患者從白血病中恢復(fù)，而Rebiotix公司正在使用它來對(duì)抗艱難梭菌感染和潰瘍性結(jié)腸炎。

       另一些生物技術(shù)公司則側(cè)重于確定一種特定的細(xì)菌菌株，或一組菌株，這些菌株被活體輸送到患者的腸道。在英國，一家名為Microbiotica的年輕生物技術(shù)公司正在通過將艱難梭菌的非致病菌株轉(zhuǎn)移給患者來對(duì)抗艱難梭菌感染以及IBD和癌癥。該公司已經(jīng)開始與美國的Seres Therapeutics以及Vedanta等公司競(jìng)爭(zhēng)，后者正與強(qiáng)生旗下楊森合作，通過微生物組治療IBD。

       有些人對(duì)食用活細(xì)菌的潛力持懷疑態(tài)度，認(rèn)為它們必須與那些已經(jīng)在腸道生活了多年的細(xì)菌競(jìng)爭(zhēng)，因此很快就會(huì)被沖刷掉，并不能真正影響我們的健康。Enterome公司首席執(zhí)行官Pierre Belichard指出，“如果回顧50多年來對(duì)益生菌的臨床研究，還沒有活菌臨床療效的證明。”

       Enterome公司總部位于巴黎，開發(fā)專門針對(duì)引起疾病的細(xì)菌的藥物，同時(shí)保持腸道微生物群的其余部分完好無損。該公司推進(jìn)最快的項(xiàng)目正在進(jìn)行克羅恩病（CD）的測(cè)試，而其他項(xiàng)目則著眼于潰瘍性結(jié)腸炎、IBD和癌癥。其他采用類似方法的公司包括美國的Second Genome、C3J Therapeutics以及瑞典的Infant Bacterial Therapeutics。

       另一種靶向微生物組的方法是利用被稱為噬菌體的病毒，這種病毒經(jīng)過數(shù)百萬年的進(jìn)化，只會(huì)感染和殺死非常特殊的細(xì)菌菌株。這種方法被美國的EpiBiome公司和以色列的BiomX公司所采用，但是法國的初創(chuàng)公司Eligo Bioscience將這一概念進(jìn)一步發(fā)展，該公司利用病毒將基因編輯工具CRISPR/CAS9送入細(xì)菌體內(nèi)，一旦進(jìn)入，CRISPR就能通過切割細(xì)菌的DNA來殺死細(xì)菌，但只有當(dāng)微生物中存在特定的DNA序列時(shí)才能發(fā)揮作用。因此，即使在同一菌株中，也只有攜帶導(dǎo)致疾病的基因的細(xì)菌被清除。

       最后，某些公司將細(xì)菌設(shè)計(jì)成人體腸道內(nèi)的制藥廠。其中包括美國的Blue Turtle Bio和Synlogic，以及日本的Anaero Pharma。

       考慮到微生物組的復(fù)雜性，擁有如此廣泛的治療方法可能是一個(gè)優(yōu)勢(shì)。Isabelle de Cremoux說:“對(duì)于某些疾病，某些治療方式更好。例如，糞便微生物群移植對(duì)于許多與癌癥有關(guān)的疾病來說是一個(gè)比較容易實(shí)現(xiàn)的目標(biāo)?；罴?xì)菌非常適合食物過敏和某些免疫和慢性疾病。”

       迎接挑戰(zhàn)

       Valbiotis公司首席財(cái)務(wù)官M(fèi)urielle Cazaubiel指出，“了解腸道生態(tài)失調(diào)與代謝疾病之間的聯(lián)系，其潛力的確是巨大的。但是，它需要更多的科學(xué)，以及基于新方法的新科學(xué)，才能完全挖掘出這種潛力。”該公司位于巴黎，其管線中有一種藥物針對(duì)由高脂肪飲食引起的腸道生態(tài)失調(diào)，以防止肥胖。

       微生物組研究中的挑戰(zhàn)之一是確定微生物組的變化是否真的導(dǎo)致特定的疾病，或者是否僅僅是一種“副作用”。微生物組的復(fù)雜性，以及每個(gè)人都有獨(dú)特微生物組的事實(shí)，使得確定因果關(guān)系極其困難。

       Lee Jones表示，“目前尚不清楚不同疾病患者的微生物組變化是否是疾病的起因或疾病過程的結(jié)果。這使得如何進(jìn)行產(chǎn)品開發(fā)變得具有挑戰(zhàn)性。”

       另一個(gè)挑戰(zhàn)是將實(shí)驗(yàn)室結(jié)果轉(zhuǎn)化為臨床試驗(yàn)。正如Isabelle de Cremoux指出的，改進(jìn)動(dòng)物模型將是該領(lǐng)域的一個(gè)重要步驟。

       Hervé Affagard補(bǔ)充道：“隨著該領(lǐng)域逐漸成熟并進(jìn)入臨床開發(fā)后期階段，近期的一個(gè)挑戰(zhàn)可能是引導(dǎo)與不同微生物組產(chǎn)品相關(guān)的監(jiān)管過程。”到目前為止，監(jiān)管機(jī)構(gòu)似乎是合作的，De Cremoux認(rèn)為，微生物組產(chǎn)品獲得批準(zhǔn)不應(yīng)該比其他藥物更具挑戰(zhàn)性。

       2019年將成為微生物組研究的轉(zhuǎn)折點(diǎn)

       隨著研究人員努力揭示微生物組與人類健康之間的多重聯(lián)系，第一種微生物組療法正在接近市場(chǎng)。Rebiotix公司正在開發(fā)一種治療艱難梭菌感染的方法，據(jù)Lee Jones所說，“這種方法有可能成為世界上第一種被批準(zhǔn)的人類微生物組產(chǎn)品。”

       De Cremoux認(rèn)為，2019年將是微生物組研究的轉(zhuǎn)折點(diǎn)，來自II期和III期臨床研究的數(shù)據(jù)將最終得出結(jié)果，證實(shí)微生物組治療是否對(duì)人類有效。

       投資方面，該領(lǐng)域也在迅速增長(zhǎng)。在過去的幾年里，制藥行業(yè)的許多大公司，如武田、輝瑞和百時(shí)美施貴寶，都與微生物組公司簽署了慷慨的合作協(xié)議。甚至微軟也決定進(jìn)入這個(gè)領(lǐng)域。

       在2018年，發(fā)生了首個(gè)微生物組學(xué)公司（Rebiotix）收購交易。2019年，de Cremoux預(yù)計(jì)這些公司將進(jìn)入公共市場(chǎng)，并可能進(jìn)行一些新的收購。這也將激勵(lì)私人投資者在該領(lǐng)域進(jìn)行投資。

       Affagard指出，“機(jī)器學(xué)習(xí)算法領(lǐng)域的進(jìn)步可以應(yīng)用于大型數(shù)據(jù)集……這將使我們能夠在宿主與其微生物組之間的復(fù)雜交互網(wǎng)絡(luò)中有效地找到相關(guān)性。”

       隨著機(jī)器學(xué)習(xí)和診斷技術(shù)的新進(jìn)展，微生物組研究將不斷增長(zhǎng)并變得更加精確。Cazaubiel指出，“微生物組的探索為一種全新的個(gè)性化藥物鋪平了道路，這可以讓我們?yōu)槊糠N疾病提供最適合的治療選擇。”

       正如其他領(lǐng)域的早期階段一樣，微生物組研究肯定會(huì)經(jīng)歷許多起起落落。當(dāng)研究人員克服這些限制時(shí)，很顯然，微生物組肯定會(huì)給許多醫(yī)學(xué)挑戰(zhàn)帶來非常令人興奮的解決方案。

       Jones指出，“我們很高興了解到微生物組對(duì)我們?nèi)粘Ｉ畹挠绊?，以及如何增?qiáng)或改變微生物組以潛在地改善健康狀況。我們期待著發(fā)現(xiàn)微生物組和極其復(fù)雜的適應(yīng)癥之間的聯(lián)系，如肥胖、癌癥、糖尿病和不孕。”

       文章參考來源：No Guts, No Glory: How Microbiome Research is Changing Medicine

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