Nature：細(xì)胞“自噬”竟是抑癌新途徑

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來源：生物探索

2019-01-27

1月23日，《Nature》期刊發(fā)表一篇題為“Autophagic cell death restricts chromosomal instability during replicative crisis”的文章，揭示了一種全新的抑癌途徑——細(xì)胞自噬（autophagy）。

科學(xué)家們認(rèn)為，這將是一種完全新穎的腫瘤抑制途徑。而且，靶向自噬過程，可以在癌變發(fā)生之前就及時阻止。

究其細(xì)節(jié)，這一阻止癌癥發(fā)生過程與端粒缺失有關(guān)聯(lián)。

首先，我們先來溫習(xí)兩個概念：

第一，什么是細(xì)胞自噬

參考維基百科，這是一個“自己吃自己”的過程，是細(xì)胞維持物質(zhì)周轉(zhuǎn)的重要機(jī)制。

當(dāng)細(xì)胞內(nèi)出現(xiàn)衰老的蛋白質(zhì)、損壞的細(xì)胞器等廢棄物時，自噬囊泡會將它們包裹并送至溶酶體中進(jìn)行降解并得以循環(huán)利用，從而確保細(xì)胞本身的代謝需求和某些細(xì)胞器的更新。總而言之，這是細(xì)胞的一種生存機(jī)制。

細(xì)胞自噬過程

第二，什么是端粒

端粒是位于染色體末端的一小段DNA-蛋白質(zhì)復(fù)合體。作為染色體的“帽子”，端粒負(fù)責(zé)保護(hù)染色體完整、調(diào)控細(xì)胞分裂周期。它被稱為“生命時鐘”，其長度與壽命、疾病息息相關(guān)。

細(xì)胞分裂時，DNA會復(fù)制，端粒也會隨之縮短一點。一旦端粒短到無法有效保護(hù)染色體，細(xì)胞就會得到了一個“停止分裂”的信號。但是也有特殊時候，比如病毒或者其他因素，細(xì)胞無法接收到這一信號，就會一直分裂下去。這會導(dǎo)致端粒進(jìn)一步縮短，從而促使細(xì)胞進(jìn)入一種“危機(jī)”（crisis）的狀態(tài)。這種狀態(tài)下，端粒已然無法保護(hù)染色體，后者會融合、功能失調(diào)（這是一些癌癥的標(biāo)志）。

也就是說，端粒的缺失，可能會導(dǎo)致癌癥。

意外的發(fā)現(xiàn)

Salk研究所的科學(xué)家們正是在研究“端粒與癌癥之間關(guān)聯(lián)”的過程中有了這一意外的發(fā)現(xiàn)——細(xì)胞自噬竟然會促進(jìn)細(xì)胞死亡，從而阻止癌癥的發(fā)生。最初，研究團(tuán)隊是希望了解細(xì)胞“危機(jī)”，因為它往往會導(dǎo)致細(xì)胞廣泛死亡，從而阻止癌前細(xì)胞繼續(xù)惡化。是什么阻止了這一危機(jī)（引發(fā)細(xì)胞死亡）？“不少學(xué)者認(rèn)為，危機(jī)狀態(tài)下的細(xì)胞死亡源于細(xì)胞凋亡機(jī)制，但是并沒有人證實過這一推測。” Salk研究所Jan Karlseder教授實驗室的博士后、文章一作Joe Nassour解釋道。

為了找到答案，他們以健康的人類細(xì)胞為模型，將其分成兩組，一組正常生長，一組誘導(dǎo)進(jìn)入“危機(jī)”狀態(tài)，并對兩組細(xì)胞進(jìn)行了比較和分析。結(jié)果出乎他們的意料：細(xì)胞自噬引發(fā)了危機(jī)細(xì)胞的死亡！如果自噬不阻止，細(xì)胞則不會死亡，相反，它們會不知疲倦地復(fù)制下去（即會進(jìn)入危機(jī)狀態(tài)，最終引發(fā)癌癥）

這些結(jié)果表明，端粒缺失會激活細(xì)胞自噬。而且，自噬實際上是一種抑制癌前病變的保障機(jī)制。這意味著，細(xì)胞凋亡不是促使癌前細(xì)胞（源于DNA損傷）死亡的唯一機(jī)制，細(xì)胞自噬同樣可以抑制癌變（源于端粒缺失）。

而且，即便癌癥已經(jīng)發(fā)生，抑制自噬可能會讓癌細(xì)胞“挨餓”，從而有效對抗癌癥。這一成果，章通訊作者Reuben Shaw教授在2015年就已經(jīng)發(fā)現(xiàn)。“這些結(jié)果讓人驚訝。” Jan Karlseder教授表示，“我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了很多免疫抑制劑檢查點（例如PD-1/L1），但是并沒有想到自噬會是其中之一。”

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