FDA叫停晚期宮頸癌3期臨床細(xì)菌療法能否清除癌癥？

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作者：范東東來源：新浪醫(yī)藥新聞

2019-01-26

日前，美國食品和藥物管理局（FDA）叫停了位于美國新澤西州普林斯頓Advaxis公司axalimogene filolisbac（AXAL）用于晚期宮頸癌三期臨床試驗(yàn)患者的招募計(jì)劃。

FDA并沒有提到該試驗(yàn)存在任何安全問題。相反，此次部分叫停似乎與Advaxis公司修改試驗(yàn)分析計(jì)劃和各種化學(xué)、制造和控制（CMC）問題的提議有關(guān)。該試驗(yàn)為了評(píng)估AXAL在高危、局部晚期宮頸癌患者中的療效而進(jìn)行的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、關(guān)鍵性3期臨床試驗(yàn)AIM2CERV。

FDA做出部分保留臨床試驗(yàn)的決定，意味著沒有新患者可以參加到該試驗(yàn)中，直到官方通知解除叫停。Advaxis總裁兼首席執(zhí)行官Kenneth A. Berlin表示，“此次FDA對(duì)AXAL新藥申請(qǐng)（IND）的審查主要受到我們提出修改AIM2CERV試驗(yàn)分析計(jì)劃的影響，其中包括允許對(duì)安全性和有效性進(jìn)行二次正式中期分析。監(jiān)管機(jī)構(gòu)提出此次決定的主要目的是希望我們能夠提供CMC信息額外的澄清細(xì)節(jié)，這也將有助于支持未來的生物制劑許可申請(qǐng)獲得批準(zhǔn)。”Berlin表示，已經(jīng)對(duì)FDA的決定做出了回應(yīng)，“AXAL產(chǎn)品已在迄今為止使用的400多名患者中展示了可控的安全性，我們期待在提交了滿足要求的信息后，F(xiàn)DA能夠同意繼續(xù)在AIM2CERV試驗(yàn)中招募新的患者。”

宮頸癌是女性中最常見發(fā)生的人乳頭瘤病毒（HPV）相關(guān)腫瘤，每年美國約有4,210名女性死于宮頸癌，每年新診斷的病例高達(dá)將近13,000例。

Advaxis研發(fā)的藥物AXAL可有效清除感染了HPV的人體細(xì)胞，達(dá)到治療目的。該藥物是由Advaxis公司獨(dú)家的李斯特菌（Listeria monocytogenes）免疫療法技術(shù)平臺(tái)開發(fā)的細(xì)菌療法。在這一技術(shù)中，李斯特菌通過質(zhì)粒載體被引入外源基因，以表達(dá)由毒素蛋白LLO的有效片段和目標(biāo)抗原E7蛋白組成的融合蛋白。其中，源于李斯特菌的LLO蛋白可保證細(xì)菌在被人體內(nèi)抗原呈遞細(xì)胞（APC）吞噬后得以繼續(xù)存活。AXAL已在早期試驗(yàn)和臨床前研究中得到證實(shí)，該藥物可以刺激身體免疫系統(tǒng)識(shí)別腫瘤細(xì)胞的存在并減少腫瘤細(xì)胞的自然防御能力，然后進(jìn)一步促進(jìn)身體自身的殺傷性T細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞發(fā)起攻擊。

AXAL主要針對(duì)HPV相關(guān)癌癥的治療，此前FDA已經(jīng)為其頒布了孤兒藥指定，臨床三期AIM2CERV特殊試驗(yàn)方案評(píng)價(jià)（SPA）資格，以及快速審批通道指定。盡管如此，AXAL臨床試驗(yàn)?zāi)壳耙廊挥龅搅俗璧K。但這并不是Advaxis公司面臨的唯一挫折。

2018年12月中旬，安進(jìn)（AMGEN）終止了兩家公司的免疫腫瘤學(xué)合作伙伴關(guān)系。兩家公司之間的交易于2016年首次簽署，價(jià)值高達(dá)5.4億美元。作為交易的一部分，安進(jìn)支付了4000萬美元的預(yù)付款并且購買了2500萬美元的Advaxis普通股。Advaxis通過概念驗(yàn)證引領(lǐng)ADXS-NEO的臨床開發(fā)。在向美國證券交易委員會(huì)提交的文件中，Advaxis表示已收到與該交易有關(guān)的580萬美元和750萬美元的報(bào)銷費(fèi)用。

2018年3月，AXAL與阿斯利康PD-L1藥物Imfinzi（durvalumab）聯(lián)合治療晚期、復(fù)發(fā)或難治性宮頸癌和HPV相關(guān)頭頸癌的臨床試驗(yàn)，發(fā)生了患者在第六療程（9個(gè)月）之后因呼吸衰竭死亡的惡性事件。FDA隨后要求緊急暫停這項(xiàng)實(shí)驗(yàn)，并且要求調(diào)查對(duì)其他患者是否有影響。此消息一公布，Advaxis股票出現(xiàn)大幅下跌31％。為了解除阻力，Advaxis同意與FDA共同研究出新的指導(dǎo)方針，以便能夠早期發(fā)現(xiàn)、預(yù)防和治療試驗(yàn)所帶來的罕見惡性事件發(fā)生，最終叫停禁令于2018年7月被解除。

而在2018年11月，Advaxis宣布它將不再繼續(xù)進(jìn)行與阿斯利康Imfinzi聯(lián)合用藥的I/II期臨床研究，原因是希望能夠限度地利用臨床資金資源。當(dāng)時(shí)Advaxis表示，將繼續(xù)進(jìn)行AXAL單藥用于高風(fēng)險(xiǎn)、局部晚期宮頸癌患者的三期臨床試驗(yàn)AIM2CERV，為的是加快評(píng)估安全性和有效性中期分析結(jié)果，然而禍不單行此次試驗(yàn)的招募計(jì)劃目前也遭到了FDA的叫停。

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