Nature綜述：基因療法在治療眼科疾病方面取得了哪些進(jìn)展？

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來源：藥明康德

2019-01-25

遺傳性視網(wǎng)膜營養(yǎng)不良（IRDs）是一類罕見的眼科疾病?；颊哂捎谶z傳缺陷導(dǎo)致視網(wǎng)膜的進(jìn)行性退化。他們通常在人生的早期或中期就開始出現(xiàn)嚴(yán)重的不可逆視力喪失。超過200個(gè)基因的缺陷與最常見的IRDs相關(guān)。

遺傳性視網(wǎng)膜營養(yǎng)不良（IRDs）是一類罕見的眼科疾病。患者由于遺傳缺陷導(dǎo)致視網(wǎng)膜的進(jìn)行性退化。他們通常在人生的早期或中期就開始出現(xiàn)嚴(yán)重的不可逆視力喪失。超過200個(gè)基因的缺陷與最常見的IRDs相關(guān)。

2017年，美國FDA第一次批準(zhǔn)了治療IRDs的基因療法。Spark Therapeutics公司開發(fā)的Luxturna（voretigene neparvovec）可用于在兒童和成年患者中治療因?yàn)镽PE65基因出現(xiàn)變異而導(dǎo)致的IRDs。這一療法在去年11月也獲得了歐洲藥品管理局（EMA）的批準(zhǔn)。這些具有里程碑意義的批準(zhǔn)讓基因療法成為治療眼科疾病的一種新模式。近日，《Nature Reviews Drug Discovery》上發(fā)布的一篇文章對(duì)基因療法在治療眼科疾病方面的應(yīng)用進(jìn)行了盤點(diǎn)。今天我們和讀者分享其中的精彩內(nèi)容。

IRDs，基因療法發(fā)揮威力的理想疾病領(lǐng)域

最常見的IRDs包括視網(wǎng)膜色素變性、無脈絡(luò)膜癥、Leber遺傳性視神經(jīng)病變（LHON）、Leber先天性黑朦（LCA）、斯塔加特?。⊿targardt disease）、色盲和X連鎖視網(wǎng)膜劈裂癥（XLRS）。從某種角度來說，IRDs是適合使用基因療法治療的理想疾病領(lǐng)域，因?yàn)榇蠖鄶?shù)導(dǎo)致疾病的基因突變已經(jīng)被確認(rèn)，而且眼睛一定程度上是一個(gè)免疫特權(quán)區(qū)域。臨床試驗(yàn)表明，在眼睛中使用腺相關(guān)病毒（AAV）或者慢病毒（LV）載體遞送基因療法不會(huì)導(dǎo)致全身性副作用，而且不會(huì)引起顯著的免疫反應(yīng)。

目前大部分在研基因療法專注于上述IRDs。除此以外，基因療法可以治療的眼科疾病還包括視網(wǎng)膜血管疾病和年齡相關(guān)性黃斑變性（AMD）。雖然這些疾病不是由一個(gè)單基因缺陷造成的，但是通過基因療法改造的細(xì)胞可以生成蛋白來阻斷疾病發(fā)生的通路。

基因療法研發(fā)管線分析

遞送眼科基因療法的模式與靶標(biāo)細(xì)胞在眼睛中的位置相關(guān)。在大多數(shù)IRDs中，有缺陷的基因影響的是視網(wǎng)膜外層，視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞（RPE），和脈絡(luò)膜。在這些情況下，病毒載體會(huì)被注射到視網(wǎng)膜下腔。而對(duì)于LHON來說，視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞是靶標(biāo)細(xì)胞，所以病毒載體會(huì)被注射到玻璃體腔，以幫助對(duì)視網(wǎng)膜內(nèi)層的滲透。由于XLRS患者視網(wǎng)膜的脆弱性，通常使用玻璃體內(nèi)注射方法來治療這種疾病。

目前在藥物研發(fā)管線中有25種治療眼科疾病的基因療法。其中Applied Genetic Technologies Corporation和MeiraGTx公司各自擁有4-5個(gè)在研療法，在在研療法數(shù)目上處于領(lǐng)先位置。

在25個(gè)基因療法中，有19款處于2期臨床開發(fā)階段。其中治療視網(wǎng)膜色素變性有5款療法，治療色盲的有4款，治療LCA的有兩款。

大部分在研療法的目標(biāo)是導(dǎo)入功能正常的基因，從而恢復(fù)缺陷基因編碼的蛋白的正常表達(dá)。這些基因包括CHM/REP1（治療無脈絡(luò)膜癥），CNGA/CNGB（治療色盲）， RPE65（治療LCA）， RS1（治療XLRS），或RPGR（治療X連鎖視網(wǎng)膜色素變性）。

治療AMD的基因療法在這方面是個(gè)例外，這些基因療法編碼的蛋白的作用是抑制血管增生或者細(xì)胞死亡，例如Regenxbio公司的RGX-314表達(dá)的抗體片段能夠抑制VEGF促進(jìn)血管增生的活性，從而治療濕性AMD。另一款與眾不同的基因療法是RetroSense Therapeutics（已被艾爾建收購）公司開發(fā)的RST-001。這款基因療法力圖使用光遺傳學(xué)原理，將光敏感通道2（channelrhodopsin 2）表達(dá)在原先對(duì)光不敏感的視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞中，從而賦予這些細(xì)胞感光能力。

目前，NightStar公司用于治療無脈絡(luò)膜癥的NSR-REP1最接近獲得批準(zhǔn)。這是一款處于3期臨床試驗(yàn)的基因療法。這款療法使用AAV2病毒載體來遞送表達(dá)正常REP1蛋白的人類重組DNA。3期臨床試驗(yàn)預(yù)計(jì)在2020年第一季度完成全球性患者注冊(cè)，預(yù)計(jì)注冊(cè)140名患者。

基因療法面臨的挑戰(zhàn)

雖然包括Luxturna在內(nèi)的第一批基因療法成功克服了在臨床開發(fā)方面的障礙，但是未來的基因療法仍然需要面對(duì)在療法生產(chǎn)、臨床研究設(shè)計(jì)，長期安全性研究和推廣方面的多重阻礙。在獲得FDA授予的IND資格之前，基因療法需要嚴(yán)格控制的生產(chǎn)流程和經(jīng)過驗(yàn)證的分析檢測來確認(rèn)療法的關(guān)鍵性質(zhì)量指標(biāo)。因?yàn)榛虔煼ū旧淼膹?fù)雜性導(dǎo)致不同生產(chǎn)周期產(chǎn)生的產(chǎn)品可能存在這些指標(biāo)上的波動(dòng)。

而且在早期臨床前研發(fā)過程中，研究人員需要進(jìn)行額外的生物分布研究來確保植入基因的表達(dá)符合預(yù)期，沒有在其它非靶標(biāo)組織中表達(dá)。為了幫助克服這些在早期研發(fā)過程中的挑戰(zhàn)，F(xiàn)DA鼓勵(lì)基因療法的開發(fā)公司在研發(fā)早期與FDA進(jìn)行交流，交流渠道包括在pre-IND會(huì)議之前就可以進(jìn)行的INTERACT會(huì)議（Initial Targeted Engagement for Regulatory Advice on CBER products）。

對(duì)臨床開發(fā)的謹(jǐn)慎計(jì)劃可以防止開發(fā)過程中的延遲或進(jìn)行額外試驗(yàn)的需求?；虔煼ǖ呐鷾?zhǔn)往往可以通過加速批準(zhǔn)的途徑，基于1/2期或2b期的臨床試驗(yàn)結(jié)果來獲得。因此，對(duì)研究臨床終點(diǎn)的選擇，納入和排除患者的標(biāo)準(zhǔn)，以及臨床試驗(yàn)點(diǎn)的選擇都非常重要。對(duì)于基于病毒載體的基因療法來說，需要對(duì)患者群進(jìn)行他們體內(nèi)是否攜帶對(duì)載體的抗體的篩查，這可能顯著降低可入選臨床試驗(yàn)的患者人數(shù)。

現(xiàn)在，F(xiàn)DA和付費(fèi)機(jī)構(gòu)都在尋求可在臨床開發(fā)過程中獲得的患者體驗(yàn)數(shù)據(jù)，這些患者數(shù)據(jù)可以作為主要臨床終點(diǎn)或者輔助證據(jù)來支持基因療法的批準(zhǔn)或者推廣?；虔煼ㄑ邪l(fā)機(jī)構(gòu)需要做出相應(yīng)計(jì)劃，在臨床研發(fā)過程中不斷收集患者體驗(yàn)數(shù)據(jù)，和在隨訪時(shí)收集長期安全性數(shù)據(jù)。這些舉措將提高療法研發(fā)效率，并且對(duì)產(chǎn)品的推廣也可以提供協(xié)同效應(yīng)。

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